Biology: Der Placebo-Effekt

Eine Metaanalyse klinischer Studiendaten, die bei der US-Zulassungsbehörde eingereicht wurden (einschließlich unveröffentlichter Studien), untersuchte, wie der Unterschied zwischen Antidepressivum und Placebo mit der Ausgangsschwere variierte. Sowohl Medikamenten- als auch Placebogruppe verbesserten sich erheblich; der Unterschied zwischen ihnen erreichte einen üblichen Schwellenwert für klinische Signifikanz nur bei den höchsten Schweregraden, und diese sich vergrößernde Lücke wurde größtenteils durch eine abnehmende Placeboreaktion bei schwerer Depression angetrieben, nicht durch eine ansteigende Medikamentenreaktion. Der Befund misst, wie groß der Placebo-Anteil der Reaktion ist, nicht dass Antidepressiva unwirksam sind.

Zwei sich ergänzende Forschungslinien belegen den Mechanismus. Bei postoperativem Zahnschmerz hob die Gabe von Naloxon (einem Opioidrezeptor-Antagonisten) einen Großteil der durch Placebo erzeugten Analgesie auf, was auf körpereigene Opioide hindeutet (Levine 1978). Jahrzehnte später zeigte funktionelle MRT in Kombination mit Naloxon, dass Placebo-Analgesie das absteigende opioiderge schmerzmodulierende System aktiviert, vom rostralen anterioren Cingulum-Cortex über das periaquäduktale Grau bis zur rostralen ventromedialen Medulla, und dass Naloxon sowohl die verhaltensbezogene als auch die neuronale Placeboreaktion verringert (Eippert 2009). Zusammen zeigen sie, dass Placebo-Schmerzlinderung ein realer, opioidabhängiger neurobiologischer Prozess ist.

Ein systematisches Review mit Metaanalyse überprüfte 13 randomisierte kontrollierte Studien zu offenem Placebo (offen als wirkstofflos beschriebene Behandlung) und fasste 11 davon über eine Bandbreite an Beschwerden zusammen und fand einen signifikanten positiven Gesamteffekt zugunsten von offenem Placebo gegenüber keiner Behandlung. Die Effekte waren am klarsten bei selbstberichteten, hirnvermittelten Symptomen. Die Autoren merken an, dass die Studien größtenteils klein, kurz und heterogen sind, sodass die gepoolte Schätzung belegt, dass der Effekt real und reproduzierbar ist, ohne eine genaue Größenordnung festzulegen.

Unter Verwendung von Positronen-Emissions-Tomographie mit Raclopride zur Indexierung der Dopaminfreisetzung fanden Forschende, dass die Verabreichung von Placebo bei Patienten mit Parkinson-Krankheit eine deutliche Freisetzung von körpereigenem Dopamin im dorsalen und ventralen Striatum bewirkte. Die Reaktion war mit der Erwartung eines therapeutischen Nutzens bei den Patienten und mit Aktivität im Belohnungsschaltkreis verbunden. Es handelt sich um eine kleine mechanistische Bildgebungsstudie, die direkten biologischen Beleg dafür lieferte, dass eine Placeboreaktion ein spezifisches, krankheitsrelevantes neurochemisches System beansprucht.

Zwei bedeutende Übersichtsarbeiten fassen das Feld zusammen. Eine Lancet-Übersichtsarbeit beschreibt Placeboeffekte als psychobiologische Vorgänge, die auf den therapeutischen Kontext zurückgehen, erzeugt durch Erwartung und klassische Konditionierung, und warnt davor, sie als lästiges Störgeräusch abzutun (Finniss 2010). Eine Übersichtsarbeit in Nature Reviews Neuroscience kartiert die Neurowissenschaft: wie Kontext und Lernen Gesundheitsergebnisse formen, die beteiligten Opioid- und Dopaminsysteme, individuelle Unterschiede und das Nocebo-Gegenstück (Wager 2015). Beide rahmen Placebo als mehrere mechanistisch unterschiedliche Prozesse, nicht als einen einheitlichen Effekt.

Übersichtsarbeiten zur Placeboliteratur dokumentieren das Nocebo-Gegenstück: Die verbale Suggestion eines negativen Ergebnisses oder eine frühere negative Erfahrung führt zu einer Verschlechterung der Symptome, einschließlich verstärkter Schmerzen (Hyperalgesie), Übelkeit und Erschöpfung, mit messbaren Veränderungen in Cholecystokinin-, Dopamin- und anderen Signalwegen. Eine praktische Konsequenz ist, dass ein großer Teil der von Patienten unter aktiver Medikation berichteten Nebenwirkungen auch in den Placeboarmen von Studien auftritt, was auf eine erwartungsbedingte Komponente hindeutet. Der Noceboeffekt zeigt, dass der Mechanismus in beide Richtungen wirkt.

Die SAMSON-Studie gab 60 Teilnehmern, die Statine abgesetzt hatten, zwölf Ein-Monats-Flaschen: vier mit Atorvastatin 20 mg, vier mit Placebo und vier leer, in zufälliger Reihenfolge, mit täglicher Erfassung der Symptomintensität in einer App. Neunundvierzig schlossen das 12-monatige Protokoll ab. Die Symptomwerte waren sowohl unter dem Statin (16.3) als auch unter dem Placebo (15.4) deutlich höher als in den tablettenfreien Monaten (8.0), und Statin und Placebo unterschieden sich nicht (P=0.388), was ein Nocebo-Verhältnis von 0.90 ergab. Weder die Intensität der Symptome beim Beginn noch ihre Linderung beim Absetzen unterschied Statin von Placebo. Sechs Monate nach der Studie hatten die Hälfte der Teilnehmer die Statine wieder aufgenommen. Sie zeigt, dass die meisten einem echten Medikament zugeschriebenen Symptome Nocebo sein können, angetrieben durch Erwartung, nicht durch die Chemie.

Eine randomisierte kontrollierte Studie an 80 Patienten mit Reizdarmsyndrom verglich ein offen deklariertes Placebo, das offen als inerte Pillen mit der Erklärung präsentiert wurde, dass Placebos starke Selbstheilungseffekte von Körper und Geist hervorrufen können, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe, die dieselbe ärztliche Zuwendung erhielt. Nach drei Wochen erzielte die Gruppe mit offen deklariertem Placebo signifikant höhere Werte auf der IBS Global Improvement Scale (5.0 vs. 3.9, p = 0.002) und berichtete häufiger über eine ausreichende Symptomlinderung (59 % vs. 35 %). Es handelt sich um eine kleine, kurze Studie bei einem Symptom, das subjektiv berichtet wird, und sie ist der grundlegende Nachweis, dass Placeboeffekte keine Täuschung erfordern.

Eine randomisierte kontrollierte Studie bei 97 Patienten mit chronischem Rückenschmerz verglich drei Wochen offenes Placebo zusätzlich zur üblichen Behandlung mit alleiniger üblicher Behandlung. Das offene Placebo, offen als wirkstofflos dargestellt, brachte signifikante Rückgänge beim zusammengesetzten Schmerz (etwa 30 % sowohl beim üblichen als auch beim maximalen Schmerz) und bei der Roland-Morris-Behinderung, verglichen mit geringer Veränderung im Standardbehandlungs-Arm. Eine Nachuntersuchung, bei der die Kontrollgruppe später zu offenem Placebo wechselte, zeigte ähnliche Verbesserungen. Es handelt sich um eine kleine, kurze Studie mit selbstberichteten Endpunkten.

Eine randomisierte kontrollierte Studie bei 74 Krebsüberlebenden mit anhaltender Erschöpfung verglich drei Wochen offenes Placebo mit üblicher Behandlung. Die Placebogruppe berichtete eine signifikant größere Verbesserung der Erschöpfungsschwere (etwa 29 %) und der durch Erschöpfung beeinträchtigten Lebensqualität. Kontrollteilnehmende, die anschließend drei Wochen offenes Placebo einnahmen, zeigten vergleichbare Zuwächse. Die Studie ist klein und kurz, und Erschöpfung ist ein subjektiver Endpunkt, doch sie erweitert den Befund zu offenem Placebo auf ein belastendes Symptom bei einer schweren Erkrankung.

In einem kontrollierten Experiment erhielten gesunde Männer während einer anfänglichen Lernphase das Immunsuppressivum Ciclosporin A zusammen mit einem neuartig schmeckenden Getränk. Bei späterer erneuter Gabe des Getränks allein, ohne das Medikament, zeigten sie im Vergleich zu Kontrollpersonen eine unterdrückte Immunfunktion, einschließlich verringerter mRNA-Expression von Interleukin-2 und Interferon-gamma sowie verringerter Lymphozytenproliferation. Dies zeigt, dass sich eine Placeboreaktion im Immunsystem konditionieren lässt - einer der beiden Kernmechanismen (neben Erwartung) hinter Placeboeffekten.