Condition: Cholesterin & Lipide

Das Konsensuspapier der European Atherosclerosis Society von 2017 prüfte, ob LDL die formalen Kausalitätstests erfüllt. Seltene Genvarianten, die LDL erhöhen, erhöhen das Herzerkrankungsrisiko dosisabhängig, und Varianten, die LDL senken, senken es entsprechend. Das Pooling von mehr als 200 Kohortenstudien, den Mendelschen Randomisierungsstudien und den randomisierten LDL-senkenden Studien, mit über zwei Millionen Teilnehmenden, mehr als 20 Millionen Personenjahren und über 150,000 kardiovaskulären Ereignissen, ergibt eine konsistente dosisabhängige log-lineare Beziehung zwischen kumulativer LDL-Exposition und Risiko. Die natürlich randomisierten genetischen Studien und die klinischen Studien stimmen überein, dass jeder Mechanismus, der die Zahl der LDL-Partikel senkt, Ereignisse proportional zur absoluten LDL-Senkung und ihrer Dauer reduziert.

Die Metaanalyse der Cholesterol Treatment Trialists' von 2010 fasste Individualdaten von 170,000 Teilnehmenden aus 26 randomisierten Studien zusammen, einschließlich Studien zu intensiverer versus weniger intensiver Statintherapie. Jede Reduktion von 39 mg/dL (1.0 mmol/L) LDL-Cholesterin war mit einer proportionalen Reduktion schwerwiegender Gefäßereignisse um etwa 22 % assoziiert (ein zusammengesetzter Endpunkt aus koronarem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung), wobei intensivere Regime zusätzlichen Nutzen brachten und keine Schwelle bestand, unterhalb derer das Senken aufhörte zu helfen. Die Gesamtmortalität sank größtenteils durch weniger koronare Todesfälle.

IMPROVE-IT randomisierte 18,144 Menschen nach einem akuten Koronarsyndrom zu Simvastatin plus Ezetimib oder Simvastatin allein. Die Kombination hielt LDL bei 53.7 gegenüber 69.5 mg/dL und senkte den primären zusammengesetzten Endpunkt von 34.7 % auf 32.7 %, beides 7-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzungen, über eine mediane Nachbeobachtung von 6 Jahren (Hazard Ratio 0.936). FOURIER randomisierte 27,564 Menschen unter Statinen zum PCSK9-Hemmer Evolocumab oder Placebo, was LDL um 59 % senkte, von median 92 auf 30 mg/dL, und den primären zusammengesetzten Endpunkt von 11.3 % auf 9.8 % reduzierte (Hazard Ratio 0.85) über median 2.2 Jahre, wobei der Nutzen auch bei denen bestand, die mit dem niedrigsten LDL begannen. Beide sind Nicht-Statin-Mechanismen, und beide liefern den durch die Größe der LDL-Senkung vorhergesagten Nutzen.

Die ACCELERATE-Studie randomisierte 12,092 Menschen mit vaskulärer Hochrisikoerkrankung zum CETP-Hemmer Evacetrapib oder zu Placebo. Evacetrapib erhöhte das HDL-Cholesterin um etwa 130 Prozent und senkte das LDL-Cholesterin um etwa 31 Prozent, dennoch sank die Rate kardiovaskulärer Ereignisse nicht, und die Studie wurde vorzeitig wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen. Dem steht eine mendelsche Randomisierungsstudie gegenüber, in der eine genetische Variante, die das HDL-Cholesterin erhöht, nicht mit einem geringeren Risiko für einen Myokardinfarkt verbunden war, während LDL-erhöhende Varianten sich wie erwartet verhielten. Zusammen weisen das Medikament und die Genetik in dieselbe Richtung: HDL-Cholesterin zeigt das Risiko an, scheint aber kein Hebel zu sein, der das Risiko senkt, wenn es für sich allein erhöht wird.

Die Metaanalyse individueller Daten aus 27 randomisierten Studien der Cholesterol Treatment Trialists' aus dem Jahr 2012 untersuchte Menschen mit niedrigem Ausgangsrisiko für Gefäßerkrankungen. Jede Senkung des LDL-Cholesterins um 39 mg/dL (1.0 mmol/L) reduzierte schwere vaskuläre Ereignisse um etwa 21 Prozent pro Senkung um 39 mg/dL (1.0 mmol/L), und der relative Nutzen hielt sich auch bei Teilnehmern, deren geschätztes 5-Jahres-Risiko unter 10 Prozent und unter 5 Prozent lag. Da der relative Effekt über den gesamten Risikobereich annähernd konstant ist, skaliert der absolute Nutzen mit dem Ausgangsrisiko: erheblich in der Sekundärprävention und in der Primärprävention bei höherem Risiko, bescheiden in der Primärprävention bei niedrigem Risiko.

Die Metaanalyse von Ho und Kollegen aus dem Jahr 2016 fasste 58 randomisierte kontrollierte Studien (3,974 Teilnehmer) zu Hafer-Beta-Glucan zusammen, einem viskosen löslichen Ballaststoff. Eine mittlere Dosis von 3.5 g/Tag senkte das LDL-Cholesterin um 7 mg/dL (0.19 mmol/L, 95%-KI -0.23 bis -0.14), das Nicht-HDL-Cholesterin um 7.7 mg/dL (0.20 mmol/L) und ApoB um 0.03 g/L gegenüber Kontrolle. Die Heterogenität war hoch und spiegelte Unterschiede bei Dosis, Lebensmittelmatrix und Ausgangscholesterin wider. Der Mechanismus ist physikalisch: Löslicher Ballaststoff bildet ein Gel, das Gallensäuren bindet und die Cholesterin-Rückresorption verringert, sodass die Leber mehr LDL aus dem Blut zieht, um neue Galle herzustellen.

Die Dosis-Wirkungs-Metaanalyse von Ras und Kollegen aus dem Jahr 2014 fasste 124 Studien (201 Schichten) zusammen. Die Aufnahme von Pflanzensterinen und -stanolen von 0.6 bis 3.3 g/Tag senkte das LDL-Cholesterin schrittweise um durchschnittlich 6 bis 12 %, wobei der Effekt bis etwa 3 g/Tag weiter auf durchschnittlich rund 12 % anstieg, und Pflanzensterine und -stanole verhielten sich ähnlich. Sie konkurrieren im Darm mit Cholesterin um die Aufnahme, sodass weniger resorbiert wird. Es gibt keine randomisierte Studie, die zeigt, dass sie Herzinfarkte senken; das Argument für sie beruht auf der Senkung des LDL, das die kausale Evidenz mit dem Risiko verknüpft.

Die Cochrane-Übersichtsarbeit von Hooper und Kollegen aus dem Jahr 2020 schloss 15 randomisierte kontrollierte Studien ein (etwa 59,000 Teilnehmer), die die Nahrungsaufnahme gesättigter Fette über mindestens 24 Monate reduzierten oder veränderten. In den 11 Studien, die kardiovaskuläre Ereignisse berichteten (etwa 53,300 Teilnehmer), senkte die Reduzierung gesättigter Fette diese um 21 % (relatives Risiko 0.79, 95%-KI 0.66 bis 0.93). Eine Metaregression zeigte, dass stärkere Reduzierungen gesättigter Fette, erkennbar an stärkeren Rückgängen des Serumcholesterins, größere Verringerungen der Ereignisse erzeugten, was die meisten Unterschiede zwischen den Studien erklärte. Der Ersatz der Kalorien durch mehrfach ungesättigtes Fett oder Kohlenhydrate erwies sich als nützlich; der Ersatz durch einfach ungesättigtes Fett war unklar. Die Number Needed to Treat in der Primärprävention lag bei 56 über etwa vier Jahre.

Drouin-Chartier und Kollegen (2020) analysierten drei große US-Kohorten mit insgesamt über 5.5 Millionen Personenjahren und 14,806 neu aufgetretenen kardiovaskulären Ereignissen und aktualisierten anschließend eine Metaanalyse prospektiver Kohorten (33 Risikoschätzwerte, 1.72 Millionen Teilnehmer, 139,195 Ereignisse). Der Konsum von mindestens einem Ei pro Tag ging in den gepoolten Kohorten mit einer Hazard Ratio von 0.93 (95%-KI 0.82 bis 1.05) für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher, und die Metaanalyse fand keinen Zusammenhang pro zusätzlichem Ei pro Tag (relatives Risiko 0.98, 95%-KI 0.93 bis 1.03). Bei den meisten Menschen erhöhen gesättigte und Transfette das LDL stärker als das Nahrungscholesterin, weil die Leber ihre eigene Produktion anpasst. Dies ist die gesicherte Korrektur speziell zu Eiern; Menschen mit Diabetes und sehr starke Reagierer sind weniger untersucht, und Eier zusammen mit Speck und gebuttertem Toast sind eine andere Exposition als Eier allein.

REDUCE-IT teilte 8,179 mit Statinen behandelte Patienten mit erhöhten Triglyzeriden (meist zur Sekundärprävention) randomisiert Icosapent-Ethyl 2 g zweimal täglich oder Placebo zu. Der primäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation oder instabiler Angina sank über einen Median von 4.9 Jahren von 22.0 % auf 17.2 % (Hazard Ratio 0.75), wobei auch der kardiovaskuläre Tod niedriger war (4.3 % gegenüber 5.2 %). Vorhofflimmern oder -flattern, das eine Krankenhauseinweisung erforderte, war häufiger (3.1 % gegenüber 2.1 %), und schwere Blutungen tendierten nach oben (2.7 % gegenüber 2.1 %). Der Nutzen war größer, als die bescheidene Triglyzerid-Veränderung allein vorhersagen würde, und ein Teil davon wurde diskutiert, weil das Mineralöl-Placebo das Risiko in der Vergleichsgruppe möglicherweise leicht erhöht hat. Es handelt sich um ein spezifisches, hochdosiertes verschreibungspflichtiges Produkt, kein Argument für gewöhnliche Fischölkapseln.

Kodama und Kollegen (2007) fassten 25 randomisierte kontrollierte Studien zu aerobem Training zusammen. Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 2.53 mg/dL (0.065 mmol/L), eine statistisch signifikante, aber bescheidene Veränderung. Es war ein Mindestenergieverbrauch von etwa 900 kcal pro Woche oder rund 120 Minuten Training pro Woche nötig, um es zu bewegen, und jede zusätzliche 10 Minuten pro Einheit war mit einem weiteren Anstieg von etwa 1.4 mg/dL verbunden, während Trainingshäufigkeit und -intensität weniger zählten. Schlankere Personen und solche mit höherem Gesamtcholesterin reagierten stärker. Training senkt zudem die Triglyzeride und verbessert Blutdruck, Blutzuckerregulation und Gewicht, worin der Großteil seines kardiovaskulären Werts liegt.

Gerards und Kollegen (2015) prüften 20 randomisierte Studien und fanden, dass Rotschimmelreis das LDL-Cholesterin gegenüber Placebo um 39 mg/dL (1.02 mmol/L) senkte, ein Effekt, der sich nicht von einer Statin-Therapie unterschied, weil seine Wirksubstanz Monacolin K molekular mit Lovastatin identisch ist. Die Sicherheitsbewertung in den Studien war überwiegend von niedriger Qualität. Cohen und Kollegen (2017) analysierten 28 US-Marken: Monacolin K war in zweien nicht nachweisbar, und in den 26, die es enthielten, reichte die Menge um mehr als das 60-Fache, von 0.09 bis 5.48 mg pro 1,200 mg, sodass die auf dem Etikett empfohlene Tagesdosis zwischen den Produkten um mehr als das 120-Fache variieren konnte. Es einzunehmen bedeutet, ein Statin in unbekannter Dosis einzunehmen, mit derselben Möglichkeit von Muskel- und Lebereffekten und denselben Wechselwirkungen, jedoch ohne die Kennzeichnung.

AIM-HIGH teilte 3,414 Personen mit gesicherter Herz-Kreislauf-Erkrankung und gut kontrolliertem LDL randomisiert retardiertem Niacin (1,500 bis 2,000 mg/Tag) oder Placebo zu, alle zusätzlich zu Simvastatin. Niacin erhöhte den mittleren HDL-Wert von 35 auf 42 mg/dL und senkte die Triglyzeride von 164 auf 122 mg/dL, doch der primäre kombinierte Endpunkt trat bei 16.4 % unter Niacin gegenüber 16.2 % unter Placebo auf (Hazard Ratio 1.02), und die Studie wurde nach durchschnittlich 3 Jahren wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen. Spätere Studien zu anderen HDL-erhöhenden Medikamenten zeigten dasselbe Bild. Ein niedriges HDL signalisiert höheres Risiko, doch das pharmakologische Verändern des HDL-Werts senkt dieses Risiko nicht, sodass HDL am besten als Marker gelesen wird, nicht als Behandlungsziel.

Marston und Kollegen analysierten ApoB, LDL-Cholesterin und Triglyceride bei Teilnehmern der UK Biobank und in der FOURIER-Studienkohorte. ApoB, das jedes atherogene Partikel einmal zählt, erfasste das Herzinfarktrisiko; in Modellen, die ApoB einschlossen, trugen LDL-Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen kaum zusätzliche Vorhersageinformation bei. Die praktische Konsequenz ist Diskordanz: Manche Menschen mit beruhigendem LDL-Cholesterin tragen ein hohes ApoB, und manche mit hohem LDL-Cholesterin tragen weniger Partikel, als die Zahl nahelegt, und es ist die Partikelzahl, die mit den Ereignissen übereinstimmt.

Eine mendelsche Randomisierungsstudie in der Kopenhagener Bevölkerung ergab, dass genetisch erhöhtes Remnant-Cholesterin mit einem entsprechend höheren Risiko für ischämische Herzerkrankung verbunden war – das Muster, das man bei einem kausalen Faktor und nicht bei einem bloßen Begleiter erwartet. Eine Konsenserklärung der European Atherosclerosis Society aus dem Jahr 2021 wertete die genetische, epidemiologische und mechanistische Evidenz aus und kam zu dem Schluss, dass triglyceridreiche Lipoproteine und ihre Remnants ursächlich zur atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung beitragen, teils indem sie eine arterielle Entzündung hervorrufen, die erhöhtes LDL allein nicht auslöst.

Eine Metaanalyse von 29 westlichen prospektiven Studien mit 262,525 Teilnehmern und 10,158 neu aufgetretenen Fällen koronarer Herzkrankheit verglich das oberste und das unterste Drittel der Nüchtern-Triglyceridwerte. Die für Ausgangsrisikofaktoren, aber nicht für andere Blutfette adjustierte Odds Ratio betrug etwa 1.72 und schwächte sich nach zusätzlicher Anpassung an das HDL-Cholesterin ab, blieb dabei aber ein von den übrigen Blutfetten unabhängiges Restrisiko. Der Befund weist Triglyceride als eigenständigen Faktor für das koronare Risiko aus, teils über den dahinterliegenden Stoffwechselzustand.

PREDIMED teilte etwa 7,400 spanische Erwachsene mit hohem kardiovaskulärem Risiko randomisiert einer mediterranen Ernährung ergänzt mit nativem Olivenöl extra, derselben Ernährung ergänzt mit gemischten Nüssen, oder einer fettreduzierten Kontrollernährung zu. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) traten bei 3.8 % der Olivenöl-Gruppe, 3.4 % der Nuss-Gruppe und 4.4 % der Kontrollgruppe auf, was Hazard Ratios von 0.69 (Olivenöl) und 0.72 (Nüsse) ergab. Die berichteten Schätzwerte stammen aus einer erneuten Analyse, die Unregelmäßigkeiten bei der Randomisierung an einigen Standorten berücksichtigte, und die Schlussfolgerung blieb bestehen. Das Muster verändert Triglyzeride, Blutdruck, Entzündung und Blutzucker gemeinsam und wirkt nicht hauptsächlich über LDL, weshalb es eine eigene Zeile verdient, statt unter Ernährung-und-LDL zu stehen.

Sniderman und Kollegen (2011) führten eine Metaanalyse von 12 epidemiologischen Studien durch (233,455 Personen, 22,950 Ereignisse). ApoB war der stärkste einzelne Marker für kardiovaskuläres Risiko (standardisiertes relatives Risikoverhältnis 1.43), Nicht-HDL-Cholesterin lag dazwischen (1.34), und LDL-Cholesterin war am schwächsten (1.25). Da die meisten atherogenen Partikel jeweils ein ApoB-Molekül tragen, ist ApoB eine direkte Partikelzählung, was wichtig ist, wenn LDL-Cholesterin und Partikelanzahl auseinandergehen, wie es bei Menschen mit hohen Triglyzeriden, Diabetes oder metabolischem Syndrom häufig der Fall ist. Nicht-HDL-Cholesterin (Gesamt minus HDL) erfordert keinen zusätzlichen Test und folgt ApoB eng, sodass es das praktische erste Upgrade gegenüber LDL allein ist.