Drug: Ivermectin

Ein systematischer Review mit Metaanalyse von 282 Datensätzen aus 238 verschiedenen Herden in 19 Ländern des subsaharischen Afrikas ergab, dass eine anhaltende Massenmedikamentenverabreichung von Ivermectin die Onchozerkose der Eliminierung der Übertragung näherbringt. Zehn oder mehr Jahre Behandlung mit einer Abdeckung von 80 % oder mehr, 15 bis 19 Jahre Behandlung und zweimal jährliche Dosierung waren jeweils stark mit dem Erreichen oder der Annäherung an die Eliminierung verbunden. Eine Eliminierung der Übertragung wurde in 9 % der Datensätze berichtet und eine Annäherung daran in weiteren 30 %. Ivermectin tötet die Mikrofilarien, nicht die langlebigen erwachsenen Würmer, sodass wiederholte Runden über viele Jahre nötig sind, und 61 % der Datensätze zeigten weiterhin eine anhaltende Übertragung. Die Eliminierung hängt von anhaltend hoher Abdeckung ab, nicht vom Medikament allein.

In einer randomisierten Studie in Papua-Neuguinea beseitigte eine Einzeldosis Ivermectin plus Diethylcarbamazin plus Albendazol Wuchereria-bancrofti-Mikrofilarien bei 96 % der Teilnehmer sowohl nach 12 als auch nach 24 Monaten aus dem Blut, gegenüber 32 % nach 12 Monaten bei einer Einzeldosis des Standard-Zweifachregimes. Nach 24 Monaten lag die Beseitigungsrate bei 56 % nach einer Einzeldosis des Zweifachregimes und bei 75 % nach zwei jährlichen Dosen davon, sodass die einzelne Dreifachdosis beiden überlegen war und in einer Behandlung erreichte, wofür das Zweifachregime wiederholte jährliche Runden benötigt. Moderate kurzfristige Reaktionen waren bei der Dreifachdosis häufiger als beim Zweifachregime, 27 % gegenüber 5 %, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Dies betraf 182 Erwachsene an einem Ort.

In einer multizentrischen randomisierten Studie in Italien, Spanien und Großbritannien beseitigte eine Einzeldosis von 200 Mikrogramm pro Kilogramm Ivermectin die Strongyloides-stercoralis-Infektion nach 12 Monaten bei 86 % der Teilnehmer, statistisch nicht unterscheidbar von vier Dosen mit 85 %. Die Studie wurde wegen Aussichtslosigkeit vorzeitig beendet, da zusätzliche Dosen keinen Nutzen brachten und schlechter vertragen wurden, wodurch die Einzeldosis als Standard etabliert wurde. Dies wurde in einer nicht-endemischen Bevölkerung mit überwiegend importierter, nicht disseminierter Infektion gemessen. Schwere disseminierte Strongyloidiasis und Hyperinfektion bei immungeschwächten Menschen werden anders behandelt. Die Studie war offen (Open-Label).

In einer Studie auf Fidschi, die Inselgemeinden verschiedenen Strategien zuteilte, senkte eine Runde Massen-Ivermectin die Krätzeprävalenz nach 12 Monaten von 32.1 % auf 1.9 %, eine relative Reduktion von 94 % – die größte aller Gruppen – und senkte Impetigo, die durch Krätze verursachte Hautinfektion, um 67 %. Dies betraf drei Inselgemeinden, sodass hinter der zusammenfassenden Zahl nur wenige unabhängige Einheiten stehen. Leichte unerwünschte Ereignisse traten bei Ivermectin häufiger auf als bei Permethrin, 15.6 % gegenüber 6.8 %, und es handelt sich um eine einzelne Studie in einer Region.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien ließ eine einzige zehnminütige Anwendung von 0.5%iger Ivermectin-Lotion, ohne Nissenkämmen, 94.9 % der Patienten am Tag nach der Behandlung lausfrei und 73.8 % am Tag 15 weiterhin lausfrei, gegenüber 17.6 % bei der Trägerstoff-Kontrolle. Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich. Die Studien wurden vom Produkthersteller finanziert, sie testeten eine spezifische topische Formulierung, keine Tabletten, und die Zahl an Tag 15 zeigt, dass die Beseitigung hoch, aber nicht vollständig ist.

In zwei identisch konzipierten, randomisierten, doppelblinden, trägerkontrollierten Zulassungsstudien erreichte einmal tägliche 1%ige Ivermectin-Creme über 12 Wochen bei 38.4 % und 40.1 % der Menschen mit moderater bis schwerer papulopustulöser Rosacea einen Behandlungserfolg, bewertet als klar oder nahezu klar, gegenüber 11.6 % und 18.8 % unter der Trägercreme. Die Anzahl entzündlicher Läsionen sank vom Ausgangswert um 76.0 % und 75.0 %, gegenüber 50.0 % beim Träger. Dies waren vom Hersteller gesponserte Studien zu einer topischen Creme bei papulopustulöser Rosacea, einer Anwendung getrennt von der oralen antiparasitären Rolle. Rosacea wird mit Demodex-Hautmilben in Verbindung gebracht, gegen die die Creme vermutlich wirkt, und Behandlungserfolg bedeutet hier klar oder nahezu klar, keine Heilung.

Die drei größten randomisierten Studien bei ambulanten Patienten stimmen überein. TOGETHER fand ein relatives Risiko von 0.90 (Glaubwürdigkeitsintervall 0.70 bis 1.16) für Krankenhauseinweisung oder verlängerte Notfallbeobachtung. ACTIV-6 fand eine Genesungs-Hazard-Ratio von 1.07 (0.96 bis 1.17), im Median 12 gegenüber 13 Tagen, mit 10 gegenüber 9 Krankenhauseinweisungen oder Todesfällen. PRINCIPLE, die größte mit 8811 Teilnehmenden, fand eine im Median 2.06 Tage schnellere Genesung, aber deutlich unter ihrer eigenen Schwelle für einen bedeutsamen Effekt, ohne Unterschied bei Krankenhauseinweisungen, Todesfällen oder Genesung nach sechs Monaten. Diese Studien untersuchten leichtes bis moderates ambulantes COVID, größtenteils bei geimpften Populationen. PRINCIPLE stellte tatsächlich einen kleinen Unterschied bei der Genesungszeit fest, den ihre Forschenden jedoch vorab als zu klein für klinische Bedeutsamkeit definiert hatten, und er übertrug sich nicht auf Krankenhauseinweisung oder langfristige Genesung.

Ein Cochrane-Review, das 7 von 14 früheren Studien ausschloss, weil sie prospektive Registrierung oder Integritätsprüfungen nicht erfüllten, fasste die verbleibende Evidenz zusammen. Für ambulante Patienten fand es Evidenz moderater Sicherheit für wenig oder keinen Effekt auf die Gesamtmortalität (relatives Risiko 0.77; 95-%-Konfidenzintervall 0.47 bis 1.25; 6 Studien, 2860 Teilnehmende) und Evidenz hoher Sicherheit für keinen Effekt auf die Lebensqualität. Das Bild blieb bestehen, sobald die Studien mit den schwächsten Methoden beiseitegelegt wurden. Die Evidenz für stationäre Patienten mit schwerer Erkrankung blieb von sehr geringer Sicherheit, sodass dort keine starke Behauptung aufgestellt werden kann. Die Stärke dieses Reviews liegt in dem, was es ausschloss: sieben Studien, die nicht prospektiv registriert oder nicht randomisiert waren, einschließlich einer Arbeit, die später wegen Datenproblemen zurückgezogen wurde.

Ivermectin bindet an glutamatgesteuerte Chloridkanäle, die in Nerven- und Muskelzellen von Wirbellosen vorkommen. Die Bindung öffnet die Kanäle, Chlorid strömt ein, die Zellen werden hyperpolarisiert, und der Parasit wird gelähmt und stirbt. Säugetiere nutzen diese Kanäle an der Nerven-Muskel-Verbindung nicht, und eine intakte Blut-Hirn-Schranke hält das Medikament aus dem zentralen Nervensystem der Säugetiere fern, was die Grundlage seiner breiten Sicherheitsmarge bei zugelassenen Dosen ist. Die Selektivität hängt davon ab, dass die Blut-Hirn-Schranke das Medikament aus dem Gehirn fernhält. Dieselbe Kanalfamilie existiert im zentralen Nervensystem der Säugetiere, sodass sehr hohe Dosen oder eine geschädigte Schranke neurologische Wirkungen hervorrufen können, was den Mechanismus hinter der Überdosistoxizität darstellt.

Eine frühe Laborstudie berichtete, dass die Zugabe von Ivermectin zu infizierten Affennierenzellen nach 48 Stunden eine etwa 5000-fache Reduktion der SARS-CoV-2-RNA bewirkte. Die benötigte Konzentration war um ein Vielfaches höher als die bei zugelassenen oder verträglichen oralen Dosen erreichbaren Blut- und Lungenspiegel bei einer Person, was die Lücke ist, die die späteren klinischen Studien testen mussten. Ein Zellkulturergebnis bei einer Konzentration, die bei Menschen nicht sicher erreicht werden kann, belegt keinen klinischen Effekt. Dieser Befund warf die klinische Frage auf; er beantwortete sie nicht. Die darauf folgenden großen Studien fanden keinen bedeutsamen Nutzen.