Drug: Ketamin & Esketamin

Was es ist

Ketamin ist ein Anästhetikum, das erstmals in den 1970er-Jahren zugelassen wurde und die Stimmung schnell hebt, bei Dosen weit unter denen, die für Operationen verwendet werden. Es wirkt auf den NMDA-Glutamatrezeptor und erzeugt Dissoziation. Seine antidepressive Wirkung tritt innerhalb von Stunden ein, wo ein Standardantidepressivum Wochen braucht.

Zwei Formen werden bei Depression verwendet. Esketamin ist das S-Enantiomer, eine der zwei spiegelbildlichen Hälften des Ketaminmoleküls, zu einem Nasenspray verarbeitet und von der FDA für therapieresistente Depression zugelassen. Racemisches Ketamin, die ursprüngliche 1-zu-1-Mischung beider Hälften, wird off-label als intravenöse Infusion für denselben Zweck gegeben. Beide werden in einer überwachten Klinik verabreicht.

Was es bewirkt

In der Phase-3-Studie hinter der Zulassung wechselten Patienten mit therapieresistenter Depression zu Esketamin-Nasenspray plus einem neu begonnenen oralen Antidepressivum. Bis Tag 28 fielen ihre Depressionswerte um 4.0 Punkte stärker als bei der Gruppe, die ein Placebo-Spray plus ein neues Antidepressivum erhielt, auf der 0-bis-60-MADRS-Skala. Die Kontrollgruppe erhielt ein echtes Antidepressivum, keine Zuckerpille, sodass die Lücke von 4.0 Punkten einen härteren Test übersteht.

Intravenöses racemisches Ketamin zeigt denselben Effekt, und schneller. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien fand, dass eine einzelne Infusion die Chancen auf Remission nach 24 Stunden um etwa das Siebenfache erhöhte, mit einer zu behandelnden Anzahl von etwa 5. Es erzeugte auch einen großen Rückgang der Depressionswerte innerhalb eines Tages.

Eine separate Metaanalyse bei therapieresistenter Depression verfolgte den Zeitverlauf. Der Effekt war innerhalb von 4 Stunden stark, erreichte seinen Höhepunkt bei 24 Stunden und war nach 7 Tagen immer noch vorhanden, wenngleich kleiner. Wiederholte Infusionen verlängerten ihn.

In der Rückfallpräventionsstudie hinter der Zulassung erreichten Patienten stabile Remission unter Esketamin und nahmen es dann weiter. Sie erlitten weit seltener einen Rückfall als die Gruppe, die zu einem Placebo-Spray wechselte: 26.7 % gegenüber 45.3 %, ein um 51 % niedrigeres Rückfallrisiko.

The Research & Studies

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Mood & stress

Esketamin-Nasenspray plus ein neues orales Antidepressivum linderte therapieresistente Depression bis Tag 28 um 4.0 Punkte stärker als das Antidepressivum alleinModerate

In plain terms

Die Zugabe von Esketamin-Nasenspray zu einem neu begonnenen Antidepressivum linderte therapieresistente Depression nach vier Wochen stärker als das Antidepressivum allein.

In detail

Die Phase-3-Studie TRANSFORM-2 (Popova et al., Am J Psychiatry 2019) randomisierte 227 Erwachsene mit therapieresistenter Depression, definiert als Nichtansprechen auf mindestens zwei Antidepressiva in der aktuellen Episode, zu Esketamin-Nasenspray plus einem neu begonnenen oralen Antidepressivum oder zu einem neu begonnenen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray. Der primäre Endpunkt, die Veränderung des MADRS-Werts vom Ausgangswert bis Tag 28, sprach mit 4.0 Punkten für Esketamin (95-%-KI -7.31 bis -0.64). Dissoziation, Übelkeit, Schwindel, Geschmacksstörungen und Benommenheit waren unter Esketamin häufiger und traten im Allgemeinen kurz nach der Anwendung auf und klangen innerhalb von etwa 1.5 Stunden ab.

The study · 1

Popova et al., efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray in treatment-resistant depression · Am J Psychiatry 2019;176:428-438

Eine einzelne intravenöse Ketamin-Infusion erhöhte in einer Metaanalyse randomisierter Studien die Remissionschance nach 24 Stunden um etwa das SiebenfacheModerate

In plain terms

In einer Zusammenfassung kontrollierter Studien verbesserte eine einzelne Dosis intravenösen Ketamins die Depression innerhalb eines Tages deutlich, weit schneller als ein Standard-Antidepressivum.

In detail

McGirr et al. (Psychol Med 2015) fassten sieben intravenöse und eine intranasale randomisierte kontrollierte Studie zusammen (73 Teilnehmende in Parallelgruppen und 110 in Crossover-Designs; 149 mit Major Depression und 34 mit bipolarer Störung). Gegenüber Kochsalzlösung- oder Midazolam-Kontrollen erhöhte Ketamin die Remission nach 24 Stunden (OR 7.06, NNT 5), nach 3 Tagen (OR 3.86) und nach 7 Tagen (OR 4.00), mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz von 0.90 nach 24 Stunden und größerer Wirksamkeit bei unipolarer Depression (SMD 1.07) als bei bipolarer (0.68). Es traten vorübergehende psychotomimetische Effekte auf, jedoch keine anhaltende Psychose oder affektive Umkehr.

The study · 1

McGirr et al., systematic review and meta-analysis of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes · Psychol Med 2015;45:693-704

Der antidepressive Effekt einer einzelnen Ketamin-Infusion erreicht nach 24 Stunden seinen Höhepunkt und ist nach 7 Tagen abgeschwächt, wobei wiederholte Infusionen ihn verlängernModerate

In plain terms

Der Auftrieb durch eine Ketamin-Infusion ist nach einem Tag am stärksten und beginnt innerhalb einer Woche abzuklingen, weshalb sie als Serie von Infusionen verabreicht wird, nicht einmalig.

In detail

Marcantoni et al. (J Affect Disord 2020) fassten 28 Studien aus 35 Publikationen zu subanästhetischem intravenösem Ketamin bei therapieresistenter Depression zusammen und untersuchten Endpunkte nach 4 Stunden, 24 Stunden und 7 Tagen. Ein starker Ketamin-Effekt zeigte sich innerhalb von 4 Stunden und erreichte nach 24 Stunden seinen Höhepunkt; er blieb nach 7 Tagen vorhanden, jedoch abgeschwächt. Mehrere Infusionen erzeugten einen verstärkten und verlängerten Effekt. Die Autoren merkten an, dass Langzeitsicherheit und -wirksamkeit einer verlängerten Ketamin-Anwendung noch zu etablieren sind.

The study · 1

Marcantoni et al., meta-analysis of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression · J Affect Disord 2020;277:831-841

Eine einzelne intravenöse Ketamin-Dosis verringerte innerhalb eines Tages suizidale Gedanken, wobei der Effekt bis zu einer Woche anhieltModerate

In plain terms

In gepoolten Studien senkte eine Dosis intravenösen Ketamins innerhalb eines Tages suizidale Gedanken, und der Rückgang hielt bis zu etwa einer Woche an.

In detail

Wilkinson et al. (Am J Psychiatry 2018) erhielten Einzelteilnehmerdaten aus 10 von 11 identifizierten Studien, die Kochsalzlösung oder Midazolam als Kontrolle verwendeten, und analysierten die 167 Teilnehmenden, die zu Studienbeginn suizidale Gedanken hatten. Ketamin verringerte suizidale Gedanken innerhalb eines Tages sowohl bei ärztlich bewerteten als auch bei selbstberichteten Maßen, mit Effektstärken von Cohens d 0.48 bis 0.85, die bis zu einer Woche anhielten, und der Nutzen blieb bestehen, nachdem Veränderungen der Depressionsschwere berücksichtigt wurden.

The study · 1

Wilkinson et al., effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation, an individual participant data meta-analysis · Am J Psychiatry 2018;175:150-158

Die Fortsetzung von Esketamin nach Remission senkte die Rückfallrate etwa um die Hälfte, der Nutzen hängt also von fortgesetzter Dosierung abModerate

In plain terms

Menschen, die Esketamin nach Genesung weiter einnahmen, blieben weit häufiger gesund als jene, die aufhörten, was zeigt, dass der Nutzen aufrechterhalten werden muss.

In detail

Daly et al. (JAMA Psychiatry 2019) schlossen 705 Erwachsene mit behandlungsresistenter Depression ein; 297, die nach einer Induktions- und Optimierungsphase mit Esketamin plus einem oralen Antidepressivum eine stabile Remission oder ein stabiles Ansprechen erreichten, wurden randomisiert, Esketamin fortzusetzen oder auf ein Placebo-Nasenspray umzustellen, wobei das orale Antidepressivum in beiden Armen fortgesetzt wurde. Unter den 176 stabilen Remittenten trat ein Rückfall bei 26.7 % unter fortgesetztem Esketamin auf gegenüber 45.3 % unter Placebo (Log-Rank P = 0.003; NNT 6); unter stabilen Respondern 25.8 % gegenüber 57.6 % (NNT 4).

The study · 1

Daly et al., efficacy of esketamine nasal spray for relapse prevention in treatment-resistant depression · JAMA Psychiatry 2019;76:893-903

Esketamin verbesserte depressive Symptome nach 4 und 24 Stunden bei Patienten mit unmittelbarem Suizidrisiko, doch die Trennung von Placebo war bis Tag 25 verschwundenEmerging

In plain terms

Die Ergänzung von Esketamin zur Standardbehandlung half depressiven Patienten mit hohem Suizidrisiko innerhalb von Stunden, doch ihr Vorsprung gegenüber Placebo war nach etwa dreieinhalb Wochen verschwunden.

In detail

Canuso et al. (Am J Psychiatry 2018) randomisierten 68 Teilnehmer mit unmittelbarem Suizidrisiko über vier Wochen zu Esketamin 84 mg oder Placebo zweimal wöchentlich, zusätzlich zu umfassender Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt, die MADRS-Veränderung nach 4 Stunden, sprach für Esketamin (Effektstärke 0.61), ebenso der 24-Stunden-Zeitpunkt (0.65), nicht jedoch Tag 25 (0.35). Das MADRS-Item zu Suizidgedanken verbesserte sich nur nach 4 Stunden, und die ärztliche Gesamtbeurteilung des Suizidrisikos unterschied sich zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Gruppen.

The study · 1

Canuso et al., intranasal esketamine for rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide · Am J Psychiatry 2018;175:620-630

How it works

Ketamin wirkt durch Blockade des NMDA-Glutamatrezeptors und die Erhöhung von Verbindungen zwischen Neuronen, ein von serotoninbasierten Antidepressiva verschiedener MechanismusModerate · mixed

In plain terms

Ketamin blockiert einen Glutamatrezeptor und stärkt rasch Verbindungen zwischen Hirnzellen, ein anderer Weg zur Stimmungshebung als serotoninbasierte Antidepressiva ihn nehmen.

In detail

Wie von Zanos und Gould (Mol Psychiatry 2018) überblickt, beginnt die antidepressive Wirkung von Ketamin mit dem NMDA-Rezeptor-Antagonismus, der einen Glutamat-Anstieg und nachgeschaltete Signalgebung bewirkt, die die Synaptogenese in stimmungsregulierenden Schaltkreisen über Stunden erhöht. Der Review stellt zudem fest, dass mehrere Mechanismen, einschließlich der Wirkungen von Ketamin-Metaboliten, noch untersucht werden, die Erklärung, wie die akute Pharmakologie eine dauerhafte Stimmungsveränderung bewirkt, ist also nicht vollständig geklärt.

The study · 1

Zanos and Gould, mechanisms of ketamine action as an antidepressant · Mol Psychiatry 2018;23:801-811

Wie es wirkt

Ketamin wirkt, indem es den NMDA-Glutamatrezeptor blockiert, und diese einzelne Wirkung startet eine Kaskade, die die älteren Antidepressiva nie auslösen. Standardmedikamente heben Serotonin oder Noradrenalin und brauchen Wochen, um die Stimmung zu verändern. Ketamin erzeugt stattdessen einen schnellen Schub der Glutamat-Signalgebung und, über die folgenden Stunden, einen Anstieg der Verbindungen zwischen Neuronen in stimmungsregulierenden Schaltkreisen. Das ist ein anderer Mechanismus als der Serotonin-5-HT2A-Rezeptor, auf den die klassischen Psychedelika wirken, weshalb Ketamin bei den Dissoziativa statt bei Psilocybin eingeordnet wird.

What Happens Across a Course of Treatment

1The single dose

Ketamine blocks NMDA receptors and triggers a brief rise in glutamate signaling. During the dose the person experiences dissociation, a sense of detachment from the body and surroundings. Blood pressure and heart rate rise transiently, and there is sometimes nausea. These acute effects are why the dose is given in a clinic with monitoring, and they settle within hours.

2The hours after

Over the hours following the dose, mood often lifts and suicidal thoughts often ease, faster than any standard antidepressant acts. The proposed mechanism is a short window of new synaptic connections in mood-regulating circuits, driven by the glutamate surge the block sets off. Mechanism alone does not establish clinical benefit, and the size of the lasting effect is still being worked out.

3Days to weeks, and maintenance

The effect of a single dose fades within days to weeks. This is why intravenous ketamine is given as a series of infusions and esketamine as an induction course followed by maintenance dosing. The benefit lasts only while dosing continues; a single dose does not reset the depression.

Die rechtliche Lage

Rechtlich teilt sich Ketamin in seine zwei Formen, und die zwei werden in den USA sehr unterschiedlich behandelt:

• Racemisches Ketamin ist eine kontrollierte Substanz nach Schedule III, von der FDA als Anästhetikum zugelassen. Seine Verwendung bei Depression ist off-label, gegeben als intravenöse Infusion in einer Klinik. Off-label-Verschreibung eines zugelassenen Medikaments ist legal und üblich, bleibt aber unterhalb einer formellen Zulassung für Depression.
• Esketamin-Nasenspray ist zugelassen für therapieresistente Depression und, separat, für depressive Symptome mit Suizidgedanken. Es wird nur über ein eingeschränktes Programm in zertifizierten Gesundheitseinrichtungen abgegeben, wo der Patient etwa zwei Stunden nach jeder Dosis überwacht wird.
• Keines ist über eine gewöhnliche Verschreibung für die Einnahme zu Hause verfügbar, und beide werden unter Aufsicht gegeben, wegen der akuten Dissoziation und des Blutdruckanstiegs.

Beide Formen sind legitime, regulierte Behandlungen, erreichbar über einen Psychiater oder eine zertifizierte Klinik, und die Risiken hängen hauptsächlich an häufiger, hochdosierter oder unbeaufsichtigter Nutzung.

Die Sicht der chinesischen Medizin

Die chinesische Medizin hat einen langjährigen Rahmen für veränderte Bewusstseinszustände, und sie neigt zu Vorsicht. Das Herz soll den Shen beherbergen, den Geist oder das Bewusstsein, und klares Denken, stetige Emotion und erholsamer Schlaf werden als Zeichen eines gesetzten Shen gelesen. Ein überfluteter, desorientierter oder in Angst oder Erregung geworfener Geist wird als Störung des Shen beschrieben. Die klassische Tradition behandelt eine solche Störung als etwas, das beruhigt und verankert werden sollte. Die Neigung der Medizin ist zur Erdung: den Shen zu setzen und Herz und Leber zu harmonisieren. Ein zerstreuter Geist wird durch Stille, Atem und regelmäßiges Leben wieder im Körper verwurzelt.

In diesem Rahmen liest sich Ketamins Dissoziation als bewusstes Lösen des Shen von seiner Verankerung. Die Tradition würde das mit Vorsicht angehen, besonders bei jemandem, der bereits erschöpft, aufgewühlt oder unruhig ist, und am meisten außerhalb einer ruhigen, überwachten Umgebung. In den eigenen Begriffen der Tradition entspricht das dem, was die Studien zeigen: ein starker Effekt, ein kurzlebiger, gebunden an Umgebung und Aufsicht. Die breitere präventive Tradition von Yang Sheng, Lebenspflege, setzt selbstgesteuerte tägliche Praktiken an erste Stelle und behandelt potente, bewusstseinsverändernde Interventionen als letzten, sorgfältig eingerichteten Schritt.

Cautions For This Practice

Extra restraint

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Häufiger, hochdosierter Ketamin-Konsum kann schwere ulzerative Zystitis verursachen, eine schmerzhafte und manchmal dauerhafte Blasenschädigung

Shahani et al. (Urology 2007) beschrieben neun tägliche Ketamin-Konsumenten mit schwerer Dysurie, Harnfrequenz, Dringlichkeit und starker Hämaturie. Die Urinkulturen waren steril; die CT zeigte deutliche Verdickung der Blasenwand, geringe Kapazität und perivesikale Strangbildung; die Zystoskopie zeigte schwere ulzerative Zystitis, und Biopsien zeigten Epithelablösung und Entzündung. Das Absetzen von Ketamin, zusammen mit Pentosanpolysulfat, brachte etwas Symptomlinderung. Spätere Berichte bestätigten das Syndrom und seine Dosis- und Häufigkeitsabhängigkeit.Shahani et al., ketamine-associated ulcerative cystitis, a new clinical entity

The acute effects need supervision

Every dose causes dissociation. It also raises blood pressure and heart rate briefly, and can bring nausea, vertigo, or an altered sense of taste. These are the reason the treatment is given in a clinic with monitoring. Anyone with uncontrolled high blood pressure, unstable heart disease, or an aneurysm is at higher risk from the blood-pressure rise and should raise it with the prescribing clinician.

Bladder and urinary toxicity with frequent high-dose use

Frequent, high-dose ketamine, the pattern in heavy recreational use, can cause a severe bladder-wall inflammation called ketamine cystitis. Symptoms are painful, frequent, urgent urination and blood in the urine; in the worst cases the bladder damage lasts. This risk rises with dose and frequency. It is one of the strongest reasons the treatment is dose-controlled and supervised, and one of the clearest harms of unsupervised use.

Abuse and dependence potential

Ketamine carries potential for misuse and psychological dependence. That is why it is a controlled substance and why clinic use is monitored. A history of substance use disorder is a reason for particular care. Separately, the long-term safety of extended maintenance is not yet fully mapped.

Who should be especially careful

A personal or family history of psychosis is an important reason for caution, because dissociatives can worsen psychotic symptoms. Pregnancy, uncontrolled hypertension, and active substance use disorder all change whether and how the treatment should be used. There is no dosing or sourcing here; the pathway that has been studied is a dose-controlled, supervised one.

Ketamine and esketamine are real, clinically used treatments for depression. The antidepressant effect is fast and repeatable. The risk turns on the setting: it is far lower in a dose-controlled, supervised course than in frequent, unsupervised high-dose use. For anything touching your own care, work with a qualified clinician.

Häufige Fragen

Wirkt Ketamin bei Depression?

Ja. Aber es wird hauptsächlich bei therapieresistenter Depression untersucht, sodass es eine spätere Option ist, verwendet, nachdem andere Antidepressiva versagt haben.

Was ist der Unterschied zwischen Ketamin und Esketamin?

Der Unterschied, der zählt, ist regulatorisch. Esketamin hat das FDA-Etikett und ein definiertes Dosierungsprogramm; intravenöses Ketamin hat die größere Studienevidenz für einen schnellen Effekt.

Hilft es bei Suizidgedanken?

Ja, schnell und für ein begrenztes Fenster. Eine Einzelteilnehmer-Metaanalyse fand, dass eine einzelne Dosis intravenösen Ketamins Suizidgedanken innerhalb eines Tages senkte. Der mäßig bis große Effekt hielt bis zu einer Woche und lief teilweise getrennt von der Veränderung der Gesamtstimmung. Eine Esketamin-Studie bei Menschen mit unmittelbarem Suizidrisiko zeigte klare Verbesserung nach 4 und 24 Stunden, aber die Trennung war bis Tag 25 nicht mehr signifikant. Der Effekt ist schnell, aber zeitlich begrenzt, weshalb er neben fortlaufender Versorgung läuft.

Ist Ketamin sicher, und macht es süchtig?

Die Risiken sind real und steigen mit Dosis und Häufigkeit. Das schwere Freizeitmuster, hohe Dosen oft und unbeaufsichtigt eingenommen, ist der Punkt, an dem sich der schwere Blasenschaden und die Abhängigkeit konzentrieren. Die Klinikversion verwendet kontrollierte Dosen nach einem festen Zeitplan, sodass dasselbe Molekül weit weniger von diesem Risiko trägt. Ob es „sicher“ ist, hängt fast ganz davon ab, welche dieser zwei Umgebungen Sie meinen.

Mehr erfahren

• Psychedelika in der psychischen Gesundheit: das breitere Feld, in dem Ketamin neben Psilocybin bei Depression und MDMA-unterstützter Therapie bei posttraumatischem Stress steht. Das Verblindungsproblem und das Gesetz werden dort dargelegt.
• Depression: was tatsächlich hilft: die vollständige Bandbreite an Behandlungen für Depression, und wo eine schnell wirkende Option wie Ketamin unter jenen mit längerer Erfolgsbilanz steht.