Science: COVID-19-Behandlungen: Was die Studien zu Remdesivir & Ivermectin zeigten

2020 wurde Remdesivir zur ersten vollständig zugelassenen Behandlung gegen COVID-19. Es zeigte nie, dass es Patienten am Leben hielt. Ivermectin, ein preiswertes Generikum, das an Tausenden ambulanten Patienten getestet wurde, half überhaupt nicht gegen die Krankheit.

Was die Studien prüfen sollten

Remdesivir ist ein intravenöses Virostatikum, das zunächst gegen andere Viren entwickelt und 2020 für dasjenige umgewidmet wurde, das COVID-19 verursacht. Ivermectin ist ein orales Antiparasitikum und gehört zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Arzneimitteln. Beide waren zu Beginn der Pandemie plausible Kandidaten und wurden beide in großen randomisierten Studien gegen Placebo oder Standardbehandlung getestet.

Was die Studien ergaben

Remdesivir: schnellere Genesung, kein eindeutiger Überlebensvorteil

In der ACTT-1-Studie randomisierten Beigel und Kollegen 1,062 hospitalisierte Patienten. Remdesivir verkürzte die mittlere Zeit bis zur Genesung von 15 auf 10 Tage, ein Recovery-Rate-Ratio von 1.29. Die Sterblichkeit lag bis Tag 15 bei 6.7 % mit dem Medikament gegenüber 11.9 % mit Placebo, doch dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz (Hazard Ratio 0.73, 95 %-KI 0.52 bis 1.03).

Der größere und aussagekräftigere Test kam aus der WHO-SOLIDARITY-Studie, die in 405 Kliniken in 30 Ländern durchgeführt wurde. Es starben 301 von 2,743 Remdesivir-Patienten und 303 von 2,708 Kontrollpatienten, ein Rate Ratio von 0.95 (95 %-KI 0.81 bis 1.11). Die Studie kam zu dem Schluss, dass das Medikament wenig oder keinen Einfluss auf das Überleben, den Bedarf an Beatmung oder die Verweildauer hatte. Schnellere Genesung ist ein separates Ergebnis. Beim Tod fand die größte Studie keinen eindeutigen Nutzen.

Das eigene Living-Guideline-Gremium der WHO bewertete daraufhin die gepoolten Daten. Am 20. November 2020 sprach es nach Prüfung von vier internationalen Studien mit über 7,000 Patienten eine bedingte Empfehlung gegen Remdesivir für hospitalisierte Patienten aus. Ein Medikament kann für die Verkürzung einer Krankheit zugelassen werden, bevor jemand nachweist, dass es Leben rettet; bei Remdesivir war das der Fall.

Ivermectin: kein Nutzen gegen COVID-19

Ivermectin wurde in großen, sorgfältig angelegten ambulanten Studien getestet. TOGETHER teilte 1,358 ambulante Patienten mit erhöhtem Risiko Ivermectin oder Placebo zu und fand keinen Rückgang bei Krankenhauseinweisung oder verlängertem Aufenthalt in der Notaufnahme (relatives Risiko 0.90). ACTIV-6 gab 1,591 ambulanten Patienten das Medikament oder Placebo, ohne schnellere Genesung (Hazard Ratio 1.07). Die mediane Genesungszeit lag bei 12 Tagen gegenüber 13 mit Placebo, und Krankenhauseinweisungen oder Todesfälle lagen in beiden Gruppen gleichauf bei 1.2 %. Ein Cochrane-Review, das die randomisierte Evidenz zusammenfasste, kam zum selben Ergebnis. In den getesteten Dosen half Ivermectin nicht gegen COVID-19.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Respiratory Infection

Remdesivir beschleunigte die Genesung von 15 auf 10 Tage, zeigte jedoch keinen Überlebensvorteil (Rate Ratio 0.95)Established

In plain terms

Remdesivir half hospitalisierten Patienten, einige Tage schneller zu genesen, senkte jedoch nicht eindeutig die Sterblichkeit. Die größte Studie, die WHO-SOLIDARITY-Studie, fand überhaupt keinen Überlebensvorteil.

In detail

Beigel und Kollegen (ACTT-1) randomisierten 1,062 hospitalisierte Patienten und fanden, dass Remdesivir die mediane Genesungszeit von 15 auf 10 Tage verkürzte (Rate Ratio für Genesung 1.29; 95%-KI 1.12 bis 1.49); die Kaplan-Meier-Mortalität lag bei 6.7 % unter Remdesivir gegenüber 11.9 % unter Placebo (Hazard Ratio 0.73; 95%-KI 0.52 bis 1.03), ein Unterschied, der keine statistische Signifikanz erreichte. Pan und Kollegen fanden in der WHO-SOLIDARITY-Studie über 405 Krankenhäuser in 30 Ländern einen Tod bei 301 von 2,743 Remdesivir-Patienten gegenüber 303 von 2,708 Kontrollpatienten (Rate Ratio 0.95; 95%-KI 0.81 bis 1.11) und kamen zu dem Schluss, dass Remdesivir wenig oder keinen Effekt auf hospitalisierte Patienten hatte, gemessen an Mortalität, Beatmung und Krankenhausaufenthalt. Eine schnellere Genesung ist ein separates Ergebnis; beim Überleben, dem wichtigsten Ergebnis, fand die stärkste Studie keinen klaren Nutzen.

Who this may not transfer to:Measured in hospitalized adults with COVID-19; these are findings about inpatient treatment, not prevention or mild illness at home.

The studies · 2

Beigel et al., remdesivir for the treatment of Covid-19: final report (ACTT-1) · N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826

Pan et al., repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results · N Engl J Med 2021;384(6):497-511

Die WHO sprach sich nach Poolung von vier Studien mit mehr als 7,000 Patienten gegen Remdesivir ausEstablished

In plain terms

Das Leitlinien-Gremium der Weltgesundheitsorganisation prüfte die gepoolten Studiendaten und sprach sich im November 2020 gegen den Einsatz von Remdesivir bei hospitalisierten Patienten aus.

In detail

Agarwal und Kollegen berichteten in der laufend aktualisierten BMJ-Rapid-Recommendations-WHO-Leitlinie zu Medikamenten gegen COVID-19 (BMJ 2020;370:m3379) über eine bedingte Empfehlung der WHO-Leitliniengruppe gegen Remdesivir bei hospitalisierten COVID-19-Patienten unabhängig vom Schweregrad. Das Gremium poolte Evidenz aus vier internationalen randomisierten Studien mit mehr als 7,000 Patienten und fand keinen bedeutsamen Effekt auf Mortalität, Bedarf an maschineller Beatmung, Zeit bis zur klinischen Besserung oder andere patientenrelevante Ergebnisse. Eine bedingte Empfehlung spiegelt Evidenz mit geringer Sicherheit wider: Das Gremium kam nicht zu dem Schluss, dass das Medikament schädlich sei, sondern nur, dass die gepoolten Studien keine Verbesserung der für Patienten wichtigen Ergebnisse zeigten. Die Empfehlung wurde am 20. November 2020 veröffentlicht; die FDA hatte Remdesivir am 22. Oktober 2020 vollständig zugelassen.

Who this may not transfer to:A guideline judgment about treating hospitalized COVID-19 patients; it does not address prevention, outpatient use, or later variants and treatments.

The study · 1

Agarwal et al., a living WHO guideline on drugs for covid-19 · BMJ 2020;370:m3379

Ivermectin zeigte in randomisierten Studien mit 1,358 und 1,591 ambulanten Patienten keinen Nutzen bei COVID-19Established

In plain terms

Die großen, sorgfältig durchgeführten Studien zu Ivermectin bei COVID-19 fielen negativ aus: Es senkte weder die Hospitalisierung noch beschleunigte es die Genesung oder senkte die Sterblichkeit. Es ist ein wichtiges Medikament gegen Parasiten, half aber in den untersuchten Dosierungen nicht gegen COVID-19.

In detail

Reis und Kollegen wiesen in der randomisierten TOGETHER-Plattformstudie 1,358 ambulanten Patienten mit höherem Risiko und früher COVID-19-Erkrankung Ivermectin (400 Mikrogramm pro Kilogramm über 3 Tage) oder Placebo zu und fanden keine signifikante Verringerung des primären Endpunkts Hospitalisierung oder verlängerte Beobachtung in der Notaufnahme (relatives Risiko 0.90; 95 % Bayes'sches Glaubwürdigkeitsintervall 0.70 bis 1.16). Naggie und Kollegen gaben in der ACTIV-6-Plattformstudie 1,591 US-amerikanischen ambulanten Patienten dieselbe Ivermectin-Dosis oder Placebo und fanden keine Verbesserung der Zeit bis zur anhaltenden Genesung (Hazard Ratio 1.07; 95%-Glaubwürdigkeitsintervall 0.96 bis 1.17; mediane Genesung 12 gegenüber 13 Tagen), wobei Hospitalisierungen oder Todesfälle in beiden Gruppen gleich häufig waren (je 1.2 %). Popp und Kollegen poolten in einem systematischen Cochrane-Review die randomisierte Evidenz und kamen zu dem Schluss, dass Ivermectin wenig oder keinen Effekt auf Mortalität, klinischen Verlauf oder Krankenhausaufnahme bei COVID-19 hat. Ivermectin ist ein mit dem Nobelpreis gewürdigtes Antiparasitikum mit starker, etablierter Wirksamkeit gegen die parasitären Erkrankungen, für die es zugelassen ist; bei COVID-19 klärte die randomisierte Evidenz die Frage eindeutig im negativen Sinne.

Who this may not transfer to:Measured in mostly outpatient adults with early COVID-19; it says nothing about ivermectin's established use for parasitic disease.

The studies · 3

Reis et al., effect of early treatment with ivermectin among patients with Covid-19 (TOGETHER) · N Engl J Med 2022;386(18):1721-1731

Naggie et al., effect of ivermectin vs placebo on time to sustained recovery in outpatients with COVID-19 (ACTIV-6) · JAMA 2022;328(16):1595-1603

Popp et al., ivermectin for preventing and treating COVID-19 · Cochrane Database Syst Rev 2022;6:CD015017

Diese Zeilen tragen naturgemäß unterschiedliche Evidenzgrade. Die Remdesivir-Überlebenszeile und die Ivermectin-Zeile stützen sich auf große randomisierte Studien mit jeweils über 1,000 Patienten und sind als stark eingestuft. Die WHO-Leitlinienzeile ist als stark eingestuft, als Aussage darüber, was die gepoolte Evidenz stützte. Die Leber- und Nierensignale sind als aufkommend eingestuft, weil eine Datenbank mit spontanen Meldungen eine schwächere Evidenz darstellt als eine kontrollierte Studie.

Wie diese Medikamente wirken sollten

Als Nukleotidanalogon blockiert Remdesivir das Enzym, mit dem das Virus sein Genom kopiert, und verlangsamt so die Vermehrung. Deshalb erwartete man, dass es den hospitalisierten Patienten in den Studien von 2020 helfen würde.

Ivermectin bindet an Ionenkanäle, die Parasiten besitzen und Säugetieren weitgehend fehlen, weshalb es Würmer und Milben sicher beseitigt. Das Argument für den Einsatz gegen COVID-19 stammte aus Zellkulturstudien von 2020, in denen hohe Konzentrationen das Virus unterdrückten. Diese Konzentrationen lagen weit über dem, was eine übliche orale Dosis im Körper erreicht – ein Grund, warum klinische Studien nötig waren, um die Frage zu klären.

Sicherheit, nachdem Millionen behandelt wurden

Eine kontrollierte Studie begleitet eine ausgewählte Gruppe engmaschig, sodass manche selteneren Schäden erst sichtbar werden, wenn ein Medikament sehr große Zahlen gewöhnlicher Patienten erreicht. Die globale Sicherheitsberichterstattung meldete Leber- und Nierenereignisse häufiger für Remdesivir als für vergleichbare Medikamente, erfasst in der WHO-Sicherheitsdatenbank bis 2021. Hospitalisierte COVID-19-Patienten entwickeln häufig Leber- und Nierenschäden bereits durch die Krankheit selbst, sodass eine Meldung ebenso die Erkrankung wie das Medikament anzeigen kann. Ein Disproportionalitätssignal aus Spontanmeldungen markiert ein Medikament zur Untersuchung, beweist aber nicht, dass es einen bestimmten Fall verursacht hat. Die Signale wiegen schwerer, weil Remdesivir nie belegt hat, dass es Leben rettet.

Ein Meldesignal ist ein Grund, ein Medikament genauer zu untersuchen – niemals ein Beweis, dass es einem bestimmten Patienten geschadet hat.

Mehr erfahren

Die COVID-19-Evidenz hier verbindet sich mit drei verwandten Seiten:

• Ivermectin: das Antiparasitikum im Detail, was es behandelt und welche Dosen verwendet werden.
• Long COVID: das anerkannte postvirale Syndrom und was den Betroffenen hilft.
• Erwartung und Überzeugung: warum sich eine Behandlung wirksam anfühlen kann, selbst wenn eine Studie keinen Nutzen findet.

Häufige Fragen

Warum sprach sich die WHO gegen ein von der FDA zugelassenes Medikament aus?

2020 kamen FDA und WHO zu entgegengesetzten Bewertungen desselben Medikaments. Die FDA fragte, ob Remdesivir bei einem gemessenen Endpunkt besser abschnitt als Placebo, und die Genesungsdaten erfüllten diese Hürde. Das Gremium der WHO fragte, ob die gepoolten Studien den Patienten zum Überleben verhalfen, und urteilte, dass dies nicht der Fall war. Ihr Urteil war eine bedingte Empfehlung auf Basis von Evidenz mit geringer Gewissheit. Das Gremium stellte nicht fest, dass das Medikament den Patienten schadet.

Was sind die Leber- und Nierensignale?

Medizinisch handelt es sich um hepatobiliäre (Leber-) und renale (Nieren-) unerwünschte Ereignisse, die während der COVID-19-Pandemie auffielen. Sie stammen aus einer Datenbank für Spontanmeldungen, in der Ärzte eine vermutete Arzneimittelreaktion melden, nachdem sie sie beobachtet haben. Ein Disproportionalitätssignal bedeutet, dass ein Medikament solche Meldungen in höherer Rate auf sich zog als andere Medikamente. So wurden die Leber- und Nierenmeldungen erstmals auffällig.

Hat Ivermectin bei COVID-19 gewirkt?

Bei COVID-19 nein. Die großen ambulanten Studien von 2022 fanden bei diesen Dosen keinen Nutzen. Ivermectin bleibt ein tatsächlich wirksames, mit dem Nobelpreis gewürdigtes Medikament gegen Parasiten wie Flussblindheit und Krätze. Die Studien von 2022 schließen Ivermectin für COVID-19 aus; sie sagen nichts über seine Verwendung gegen Parasiten aus, wo es weiterhin wirkt.

Cautions

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Leber-(hepatobiliäre) Nebenwirkungen wurden für Remdesivir bei großflächigem Einsatz unverhältnismäßig häufig gemeldet

Kim und Kollegen analysierten individuelle Fallsicherheitsberichte in VigiBase, der internationalen Pharmakovigilanz-Datenbank der WHO, und fanden ein Disproportionalitätssignal für hepatobiliäre Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Remdesivir im Vergleich zur Gesamtdatenbank und zu relevanten Vergleichspräparaten. Die Disproportionalitätsanalyse vergleicht, wie oft ein Ereignis für ein Medikament im Vergleich zu allen anderen Medikamenten gemeldet wird; ein erhöhtes Reporting-Odds-Ratio markiert ein mögliches Signal zur weiteren Untersuchung, ohne zu belegen, dass das Medikament das Ereignis verursacht hat. Das Signal ist bemerkenswert, weil es bei einem Medikament auftrat, dessen Überlebensvorteil nicht belegt war, sodass sich seine Nutzen-Risiko-Abwägung genau auf diese Art von Sicherheitsinformationen aus der Praxis stützt.Kim et al., hepatobiliary adverse drug reactions associated with remdesivir: the WHO international pharmacovigilance study

Nierenversagen wurde für Remdesivir bei großflächigem Einsatz etwa 20-mal häufiger gemeldet als erwartet (Reporting Odds Ratio 20.3)

Gérard und Kollegen nutzten eine Disproportionalitätsanalyse der WHO-Sicherheitsdatenbank (VigiBase) und fanden ein statistisch signifikantes Signal für akutes Nierenversagen bei Remdesivir: 138 beobachtete Fälle gegenüber 9 erwarteten, ein Reporting Odds Ratio von 20.3 (95%-KI 15.7 bis 26.3; P < 0.0001) im Vergleich zu Vergleichspräparaten, die in ähnlichen COVID-19-Situationen eingesetzt wurden (Hydroxychloroquin, Tocilizumab, Lopinavir/Ritonavir). Die Disproportionalitätsanalyse vergleicht, wie oft ein Ereignis für ein Medikament im Vergleich zu anderen Medikamenten gemeldet wird; ein erhöhtes Reporting-Odds-Ratio identifiziert ein Signal für weitere Untersuchungen, keinen belegten kausalen Zusammenhang. Da hospitalisierte COVID-19-Patienten häufig ein akutes Nierenversagen durch die Erkrankung selbst entwickeln, stuften die Autoren das Signal als Anlass für eine vollständige Bewertung ein, nicht als gesicherten kausalen Schluss.Gérard et al., remdesivir and acute renal failure: a potential safety signal from disproportionality analysis of the WHO safety database

No dosing or treatment advice here

These are prescription decisions made with a clinician for a specific patient.

Read the safety signals in context

The liver and kidney reports come from patients often severely ill with COVID-19 itself. The disease damages both organs, so these reports are graded emerging.

Take any treatment decision with a professional who knows your situation.