Science: Warum kontrollierte Studien Erfahrungsberichten überlegen sind

Levine, Gordon und Fields untersuchten Schmerzen nach der Extraktion verlagerter dritter Molaren. Patienten, die auf ein Placebo mit verringertem Schmerz reagierten, verloren diese Analgesie, wenn ihnen Naloxon, ein Opioid-Antagonist, verabreicht wurde, während Naloxon dort weniger Wirkung zeigte, wo das Placebo keine Linderung bewirkt hatte. Diese Umkehrung belegte, dass mindestens ein wesentlicher Weg der Placebo-Analgesie die Freisetzung endogener Opioide ist, was dem Placeboeffekt einen konkreten neurochemischen Mechanismus verleiht. Spätere Bildgebungs- und pharmakologische Arbeiten haben die Beteiligung von Opioiden an erwartungsgesteuerter Analgesie wiederholt bestätigt. Die Geschlechterverteilung der Zahnoperations-Stichprobe wurde nicht in einer Form berichtet, die eine Aufschlüsselung erlaubt.

Der Cochrane-Review von 2010 von Hrobjartsson und Gotzsche fasste 202 randomisierte Studien zusammen, in denen ein Arm ein Placebo und ein anderer keine Behandlung erhielt. Placebo zeigte insgesamt einen geringfügigen Effekt bei kontinuierlichen, vom Patienten berichteten Endpunkten, am zuverlässigsten bei Schmerz, wobei die Größe je nach Erkrankung und Studienqualität stark variierte, und kaum bis keinen Effekt bei binären Endpunkten oder objektiven Messgrößen. Die Effekte waren größer, wenn Patienten darüber informiert wurden, dass die Intervention die Reaktion verstärken sollte, und wenn der Endpunkt vom Patienten selbst und nicht durch ein Messinstrument beurteilt wurde. Die Autoren schlossen daraus, dass Placebo vom Patienten berichtete Endpunkte, insbesondere Schmerz und Übelkeit, beeinflussen kann, die Evidenz jedoch keinen allgemeinen klinischen Placeboeffekt auf den Krankheitsverlauf stützt.

Die Analyse von Hrobjartsson und Gotzsche im New England Journal of Medicine aus dem Jahr 2001, Is the placebo powerless?, verglich Placebo mit Armen ohne Behandlung in 114 randomisierten Studien. Sie fand keinen statistisch signifikanten Effekt von Placebo auf binäre Endpunkte und keinen bedeutsamen Effekt auf objektive, kontinuierliche Endpunkte, mit einem möglichen kleinen Effekt, der sich auf kontinuierliche subjektive Endpunkte, insbesondere Schmerz, beschränkte. Der Befund widerspricht direkt der verbreiteten Vorstellung eines umfassenden, krankheitsverändernden Placeboeffekts: Placebos lassen Tumoren nicht schrumpfen, heilen keine Frakturen und beseitigen keine Infektionen. Scheinbare Genesungen nach einer wirkstofffreien Behandlung lassen sich besser durch den natürlichen Krankheitsverlauf und die Regression zur Mitte erklären als durch das Placebo selbst.

de la Fuente-Fernandez und Kollegen nutzten PET mit Raclopride, einem für Dopaminfreisetzung empfindlichen Tracer, bei Patienten mit Parkinson-Krankheit. Die Erwartung, ein Antiparkinson-Medikament zu erhalten, bewirkte eine erhebliche Freisetzung von endogenem Dopamin im dorsalen und ventralen Striatum, vergleichbar in ihrem Ausmaß mit einer therapeutischen Dosis von Levodopa oder Apomorphin. Das Ergebnis verortete die Placebo-Reaktion bei Parkinson innerhalb der Belohnungs- und motorischen Schaltkreise, die durch die Erkrankung erschöpft werden, und zeigte, dass die Erwartung eines Nutzens dasselbe dopaminerge System aktiviert, auf das das Medikament abzielt. Es handelt sich um einen mechanistischen Bildgebungsbefund bei einer bestimmten Erkrankung, nicht um die Behauptung, dass Placebos das Fortschreiten von Parkinson verlangsamen.

Wager und Kollegen nutzten funktionelle MRT im Rahmen eines Placebo-Analgesie-Paradigmas. Placebo verringerte die schmerzbezogene neuronale Aktivität in Regionen wie Thalamus, Insula und anteriorem cingulärem Kortex während der schmerzhaften Reizung und erhöhte die Aktivität im präfrontalen Kortex während der Erwartung des Schmerzes, im Einklang mit einem top-down wirkenden Erwartungssignal, das die Schmerzverarbeitung moduliert. Die Studie trug dazu bei zu belegen, dass Placebo-Analgesie nicht nur eine Veränderung der Berichterstattung ist, sondern eine Veränderung der zentralen Verarbeitung des Schmerzsignals selbst. Sie bildet den Erwartungsmechanismus ab, prüft aber keine Behandlung.

Kaptchuk und Kollegen randomisierten 262 Patienten mit Reizdarmsyndrom auf eine Warteliste, Scheinakupunktur mit begrenzter Behandlerinteraktion oder Scheinakupunktur mit einer verstärkten, warmherzigen und aufmerksamen Patient-Behandler-Beziehung. Eine ausreichende Linderung nach drei Wochen stieg über die Studienarme hinweg, etwa 28 % bei der Warteliste, 44 % bei begrenzter Interaktion und 62 % bei der verstärkten Beziehung, ein abgestufter Dosis-Wirkungs-Effekt. Die Studie isolierte die Komponenten der Placebo-Reaktion und zeigte, dass das therapeutische Ritual und die Qualität der klinischen Beziehung über die reine Beurteilung und den natürlichen Verlauf hinaus einen aktiven, messbaren Effekt beitragen. Kohorten mit Reizdarmsyndrom sind überwiegend weiblich; die Studie schloss beide Geschlechter ein.

Die SAMSON-n-von-1-Studie von Wood, Howard und Kollegen schloss 60 Patienten ein, die eine Statintherapie wegen unerwünschter Symptome abgebrochen hatten. Jeder Teilnehmer durchlief in randomisierter Reihenfolge Monate mit Atorvastatin, Monate mit identischem Placebo und Monate ohne Tablette und protokollierte täglich die Symptomintensität. Die Symptomlast während der Placebo-Monate betrug 90 % derjenigen während der Statin-Monate, und es gab keinen signifikanten Unterschied in der Symptomintensität zwischen Statin und Placebo. Dies beziffert den Nocebo-Anteil der Statin-Unverträglichkeit: Die Symptome werden real erlebt, doch der größte Teil ihrer Intensität ist auf den Akt der Tabletteneinnahme und die Erwartung eines Schadens zurückzuführen, nicht auf das Medikament. Es wurden beide Geschlechter eingeschlossen.

Mondaini und Kollegen untersuchten 120 Männer, die Finasterid gegen gutartige Prostatavergrößerung einnahmen, und randomisierten, ob sie darüber informiert wurden, dass das Medikament erektile Dysfunktion, verminderte Libido und Ejakulationsprobleme verursachen könnte. Männer, die über diese Wirkungen aufgeklärt wurden, berichteten sie mit 43.6 %, gegenüber 15.3 % bei nicht informierten Männern, bei gleicher Medikation und Dosis. Der dreifache Unterschied ist ein klarer Nocebo-Effekt: Die Erwartung eines spezifischen Schadens erhöhte dessen berichtetes Auftreten erheblich. Da die Studie nur Männer einschloss, die Finasterid für eine männliche Erkrankung einnahmen, ist die Größe eines analogen Effekts bei Frauen nicht untersucht.

Kaptchuk und Kollegen randomisierten 80 Patienten mit Reizdarmsyndrom auf offen deklariertes Placebo, Tabletten, die offen als wirkstofffrei beschrieben wurden, zusammen mit einer Erklärung, dass Placebos über Selbstheilungsprozesse von Körper und Geist einen Nutzen erzeugen können, oder auf keine Behandlung. Die Gruppe mit offen deklariertem Placebo berichtete über drei Wochen signifikant höhere Raten an ausreichender Linderung und globaler Besserung, in der Größenordnung von 59 % gegenüber 35 %. Das Ergebnis stellte die Annahme infrage, dass Verheimlichung notwendig sei, damit ein Placebo wirkt, und eröffnete die Forschungslinie zum offen deklarierten Placebo. Es handelt sich um eine kleine, kurze Studie bei einer symptomdefinierten Erkrankung, und für offen deklarierte Placebos wurde bislang kein Effekt auf die objektive Erkrankung gezeigt.

Charlesworth und Kollegen führten einen systematischen Review und eine Metaanalyse randomisierter Studien zu offen deklariertem Placebo durch, bei dem Placebos unter vollständiger Aufklärung gegeben wurden, im Vergleich zu keiner Behandlung. Über eine kleine Zahl von Studien bei Erkrankungen wie Reizdarmsyndrom, Depression, allergischer Rhinitis, chronischen Kreuzschmerzen und ADHS zeigte offen deklariertes Placebo einen großen zusammengefassten Effekt (standardisierte mittlere Differenz von etwa 0.88, 95 %-KI 0.62 bis 1.14) bei selbst berichteten Endpunkten. Die Autoren betonten die geringe Anzahl an Studien, die bescheidenen Stichprobengrößen und die Heterogenität sowie den Umstand, dass die Endpunkte subjektiv waren. Die Synthese unterstützt offen deklariertes Placebo als einen erforschbaren Effekt, ordnet ihn jedoch eindeutig einer aufkommenden Evidenzstufe zu und beschränkt ihn auf Symptome, nicht auf die objektive Erkrankung.