Biology: Arrastre circadiano

Medido bajo desincronización forzada, con una duración del día impuesta fuera del rango al que el reloj puede sincronizarse y la luz controlada por el protocolo y no por el participante, el período intrínseco promedia 24.18 horas, unas 24.2, tanto en adultos jóvenes como mayores, con una distribución tan estrecha como la de cualquier otra especie estudiada. En 157 adultos estudiados en protocolos hospitalarios de un mes de duración, la desviación estándar fue de unas 0.2 horas, aproximadamente 12 minutos. La cifra de 25 horas que todavía circula ampliamente provino de estudios de aislamiento anteriores en los que los participantes controlaban la iluminación de su propia habitación, por lo que la luz autoseleccionada estaba reajustando el reloj que se medía. Measured in: Healthy young and older adults in controlled-lighting inpatient protocols. The pooled period estimate covers 157 people aged 18 to 74, 52 women and 105 men.. La desincronización forzada mide el período propio del marcapasos imponiendo un horario en el que nadie vive, y cuesta semanas de estancia hospitalaria por persona, razón por la cual el número total de personas medidas alguna vez de esta manera se sitúa en unos pocos cientos. Ofrece el período del reloj, no el horario que alguien realmente mantiene, el cual se fija mediante la luz por encima de ese período.

Dos espectros de acción independientes para la supresión nocturna de melatonina se ajustan a un fotopigmento distinto de los bastones y los conos. Uno, con 22 voluntarios en 215 exposiciones a luz monocromática, se ajustó mejor a una plantilla de rodopsina con un pico en 459 nm, con los espectros de bastones, conos y criptocromo ajustándose todos mal. El otro, con 72 personas en 627 pruebas de supresión, encontró que la región de 446 a 477 nm era la más potente y se ajustó a una plantilla de opsina con una R al cuadrado de 0.91. El pigmento es la melanopsina, presente en una pequeña población de células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles que proyectan al núcleo supraquiasmático. Measured in: 22 volunteers over 215 light exposure trials, and 72 volunteers (37 women, 35 men, mean age 24.5) over 627 melatonin suppression tests. Los espectros de acción se construyen a partir de la supresión de melatonina por la noche, que es una salida de la vía y no la vía en sí, y ambos utilizaron luz de banda estrecha con intensidades y duraciones que nadie encuentra en la vida real. La propia sensibilidad máxima de la melanopsina en el ojo intacto se sitúa más cerca de 480 nm que estas cifras de melatonina, porque los bastones y los conos también aportan señal a las mismas células ganglionares.

El reloj es un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción. CLOCK y BMAL1 se unen e impulsan la transcripción de los genes Period y Cryptochrome; las proteínas PER y CRY se acumulan, forman complejos, regresan al núcleo y reprimen a los propios activadores que las produjeron, y luego son fosforiladas por cinasas y degradadas, de modo que el ciclo vuelve a empezar. El bucle es autónomo de la célula y sigue funcionando en células aisladas. En humanos, una única sustitución de serina por glicina en PER2, dentro de la región de unión a la caseína cinasa I épsilon, produce el síndrome de fase de sueño avanzada familiar de herencia autosómica dominante, con un adelanto de cuatro horas en los ritmos de sueño, temperatura y melatonina. Measured in: Molecular work in flies, mice and cultured cells; the human genetic evidence comes from a kindred with familial advanced sleep phase syndrome. El bucle se dilucidó principalmente fuera de los humanos, y la evidencia genética humana se sustenta en un pequeño número de familias portadoras de mutaciones raras de gran efecto. Eso demuestra que el bucle fija el horario del sueño humano. No demuestra cuánto de la variación habitual del cronotipo pasa por estos mismos genes, y los estudios de todo el genoma sugieren que la variación común desplaza el horario en minutos, no en horas.

El período intrínseco de las mujeres promedió 24.09 horas frente a las 24.19 horas de los hombres (P < 0.01), una diferencia de unos 6 minutos, y el 35% de las mujeres tenían un período inferior a 24.0 horas frente al 14% de los hombres. En un estudio de rutina constante independiente con 28 mujeres y 28 hombres emparejados por hora habitual de despertar, los ritmos de melatonina y de temperatura corporal central ocurrieron antes en relación con el sueño en las mujeres, con mayor amplitud de melatonina y menor amplitud de temperatura, por lo que las mujeres dormían en una fase biológica más tardía a la misma hora del reloj. Measured in: 157 adults aged 18 to 74 (52 women, 105 men) for the period comparison; 56 adults aged 18 to 30 (28 women, 28 men) for the phase angle comparison. Seis minutos de diferencia de período y una diferencia de fase bien por debajo de una hora: replicadas en dos conjuntos de datos, y pequeñas en comparación con lo que impone un despertador. Ambos conjuntos de datos provienen del mismo grupo de investigación y de protocolos de laboratorio solapados, por lo que se trata de análisis relacionados y no de una confirmación independiente. La fase del ciclo menstrual y el uso de anticonceptivos hormonales no se controlaron en toda la muestra del período.

La luz administrada después del mínimo de temperatura corporal central adelanta el reloj, y un pulso brillante produce una curva de respuesta de fase con una amplitud de pico a valle de unas 5 horas en condiciones de laboratorio, mientras que la luz administrada antes de ese mínimo lo retrasa. El punto de cruce se sitúa en el mínimo de temperatura, que cae unas dos horas antes del despertar habitual en un durmiente regular, y la curva es casi plana durante la mitad del día biológico. La respuesta es marcadamente no lineal con la duración: un pulso de una hora de unos 8,000 lux produjo una curva con una amplitud de pico a valle de 2.20 horas, aproximadamente un 40% de lo que produjo una exposición de 6.7 horas en un 15% del tiempo de exposición. Measured in: 21 adults aged 19 to 44 (16 men, 7 women) for the three-cycle curve; 36 adults randomized to bright white or dim light for the one-hour curve. La literatura sobre la respuesta de fase humana es escasa, reciente y limitada al laboratorio, y ambas curvas se construyeron a partir de pulsos únicos sobre un fondo tenue controlado, no a partir de la luz mixta de un día ordinario. Mide el desplazamiento del reloj. El paso de un desplazamiento de fase a dormir mejor es una inferencia a partir del mecanismo, no algo que estos protocolos hayan medido.

Entre 11 pacientes sin percepción consciente de la luz, la melatonina plasmática descendió durante la exposición a luz brillante en tres de ellos, y esos tres estaban normalmente sincronizados y dormían con normalidad. Siete no mostraron respuesta de melatonina a la luz y refirieron antecedentes de insomnio y alteración del ritmo circadiano; uno tenía melatonina indetectable. Seis controles videntes presentaron una supresión normal. Measured in: 11 blind patients with no conscious light perception and 6 sighted controls. Once pacientes con diferentes causas y grados de ceguera, por lo que esto establece que la entrada fótica al reloj y la visión consciente pueden separarse, pero no ofrece una proporción fiable de con qué frecuencia ocurre. También es anterior en siete años a la identificación de la melanopsina, por lo que aquí el mecanismo se infirió en lugar de medirse.

Al aplicar un algoritmo que reconstruye el orden temporal de las muestras sin información disponible sobre la hora del día, en 13 tejidos de 632 donantes humanos, se halló que casi la mitad de todos los genes codificantes de proteínas oscilaban en al menos un tejido. Unos 1,000 de ellos codifican dianas farmacológicas, o las proteínas que transportan y metabolizan los fármacos. Measured in: 13 tissues from 632 human donors in a post-mortem genotype-expression resource. El método ordena las muestras dentro de un ciclo reconstruido y no respecto al tiempo del reloj, por lo que produce relaciones de fase entre genes y entre tejidos, y no una hora del día para ningún órgano. El tejido de los donantes también varía en estado agónico, causa de muerte y momento de recolección, y la reconstrucción es una inferencia a partir de la expresión y no un ritmo observado en una persona viva.

Restringir la alimentación a la fase de luz desplazó la fase de expresión de los genes reloj en los tejidos periféricos de ratones hasta en 12 horas, sin afectar la expresión génica cíclica en el núcleo supraquiasmático. El hígado se reajustó más rápido, seguido más lentamente por el riñón, el corazón y el páncreas, y una semana de alimentación diurna sincronizó todos los tejidos examinados. Measured in: Mice on restricted feeding schedules, with clock gene expression measured in liver, kidney, heart, pancreas and the suprachiasmatic nucleus. Los ratones son nocturnos, por lo que alimentarlos de día constituye una alteración mayor que comer tarde para una persona, y la versión humana de la misma manipulación produjo un desplazamiento periférico de una fracción de este tamaño. El trabajo en animales establece que la vía existe, no lo que hace en las personas.

En un protocolo de día de 28 horas que desplazó la alimentación y el sueño por todas las fases circadianas, un comportamiento desfasado aproximadamente 12 horas respecto al reloj interno elevó la glucosa un 6% (P < 0.001), la insulina un 22% (P = 0.006) y la presión arterial media un 3% (P = 0.001), redujo la leptina un 17% (P < 0.001) e invirtió por completo el ritmo diario de cortisol. Tres de ocho participantes mostraron glucosa posprandial en el rango prediabético mientras estaban desalineados. La eficiencia del sueño cayó un 20%. Measured in: 10 adults, 5 women and 5 men, through a 10-day inpatient forced desynchrony protocol. Diez personas durante diez días, con la alimentación, la actividad y la oportunidad de dormir mantenidas constantes, lo que aísla la desalineación en sí misma y no dice nada sobre lo que hacen años de ella. La eficiencia del sueño también cayó un 20%, de modo que el sueño alterado forma parte de la condición desalineada en lugar de ser algo aparte, y ambos no se pueden separar en este diseño.

Retrasar cada comida cinco horas retrasó el ritmo de glucosa plasmática en 5.69 horas (P < 0.001) y el ritmo del ARN mensajero de PER2 en el tejido adiposo en 0.97 horas (P < 0.01), mientras que la melatonina y el cortisol plasmáticos, los marcadores del reloj maestro, no se desplazaron en absoluto. La concentración media de glucosa descendió 4.9 mg/dL (0.27 mmol/L). Los ritmos de insulina y triglicéridos, la expresión de genes del reloj en sangre completa, el sueño y los ritmos de hambre y somnolencia subjetivas no se modificaron. Measured in: 10 healthy young men, mean age 22.9, in a crossover with early meals and then meals delayed by five hours. Diez hombres, un solo laboratorio, y los dos horarios se aplicaron en un orden fijo y no aleatorizado, por lo que no se puede excluir un efecto de orden. El gen del reloj adiposo se desplazó aproximadamente una hora frente a un retraso de comida de cinco horas, un desplazamiento periférico mucho menor del que la misma manipulación produce en roedores, y el tejido adiposo es un sustituto de los relojes del hígado y el intestino, que no se pueden biopsiar con la misma facilidad.

Biopsias musculares seriadas tomadas a lo largo del día en humanos mostraron una transcripción rítmica extensa, y gran parte de esa ritmicidad se perdió cuando miotubos primarios de la misma fuente se sincronizaron y estudiaron en cultivo. Alterar el reloj en esas células con ARNsi cambió la expresión de aproximadamente el 8% de todos los genes. Measured in: Human volunteers undergoing serial in vivo muscle biopsies, compared with primary human myotubes synchronized in vitro. La comparación es entre músculo dentro de un cuerpo vivo y células en una placa, que difieren en mucho más que sus relojes, por lo que la ritmicidad ausente in vitro muestra que las señales diarias sistémicas contribuyen, sin cuantificar cuánto. El número de participantes y la composición por sexo no se pueden recuperar del resumen que consultamos.

La luz es el zeitgeber dominante, y el marcapasos también responde al ritmo diario del comportamiento. El ejercicio eleva la temperatura corporal central, la frecuencia cardiaca y una serie de hormonas, y el momento de esa señal diaria retroalimenta al reloj. La curva de respuesta de fase del ejercicio medida adelanta el reloj por la mañana y de nuevo a primera hora de la tarde, y lo retrasa por la noche, razón por la cual el momento del entrenamiento, y no solo si se realiza, tiene un efecto circadiano.

Al combinar tres cohortes prospectivas del Reino Unido con siete estudios prospectivos publicados anteriormente, que abarcan aproximadamente 1.4 millones de mujeres y 4,660 cánceres de mama entre trabajadoras por turnos, el riesgo relativo de cáncer de mama por cualquier trabajo nocturno por turnos fue de 0.99 (IC 95% 0.95 a 1.03). El trabajo nocturno por turnos a largo plazo tampoco mostró exceso. Los autores concluyeron que el trabajo nocturno por turnos, incluido el trabajo por turnos a largo plazo, tiene poco o ningún efecto sobre la incidencia de cáncer de mama. Measured in: About 1.4 million women across 10 prospective studies, with night shift work reported by questionnaire. El trabajo nocturno por turnos se registró mediante cuestionario, en su mayoría en un único momento, de modo que la clasificación errónea de la exposición empujaría una asociación real hacia la nulidad. Solo evalúa el cáncer de mama: las asociaciones con próstata y colorrectal que cita la IARC no se abordan aquí, ni tampoco la evidencia animal o mecanicista que sostiene gran parte de la clasificación.

El grupo de trabajo de la IARC que se reunió en junio de 2019 clasificó el trabajo nocturno por turnos en el Grupo 2A, probablemente carcinógeno para los humanos. La clasificación se basa en tres líneas de evidencia independientes: evidencia limitada en humanos, con asociaciones positivas para los cánceres de mama, próstata, colon y recto; evidencia suficiente en animales de experimentación sobre la carcinogenicidad de la alteración del horario luz-oscuridad; y evidencia mecanicista sólida en sistemas experimentales, basada en efectos coherentes con la inmunosupresión, la inflamación crónica y la proliferación celular. Measured in: A working group evaluating the published human, animal and mechanistic literature on night shift work, not a participant sample. En el propio vocabulario de la IARC, evidencia limitada en humanos significa que se observó una asociación positiva pero no se pudieron descartar el azar, el sesgo y la confusión como explicaciones. Una clasificación de Grupo 2A es una identificación de peligro: indica que un agente puede causar cáncer en algunas condiciones y no ofrece ninguna estimación de cuánto riesgo implica un trabajo o turno concreto. Gran parte del peso recae en el trabajo animal y mecanicista más que en los estudios humanos.

Una semana de acampada en verano sin luz eléctrica elevó la exposición a la luz a unas cuatro veces lo habitual y adelantó la noche biológica interna aproximadamente dos horas, de modo que comenzaba cerca del atardecer y terminaba cerca del amanecer. Los cronotipos tardíos avanzaron más, terminando la semana más cerca de los tipos tempranos. Repetido bajo un ciclo natural de luz-oscuridad invernal, la noche biológica y el sueño comenzaron aún más temprano y la noche biológica se amplió. Un fin de semana de luz natural logró aproximadamente el 69% del desplazamiento que produjo una semana completa. Measured in: 8 adults, 6 men and 2 women, mean age 30, in the summer study, with a separate winter and weekend study by the same group. Ocho personas en el estudio de verano, y acampar elimina la luz eléctrica junto con el trabajo, los desplazamientos, las pantallas, la temperatura interior y toda la rutina diaria, de modo que el cambio de luz se confunde con todo lo demás que cambia en un viaje de acampada. Los dos estudios provienen de un mismo grupo de investigación, por lo que son trabajos relacionados en lugar de una replicación independiente.

Un estudio de asociación de genoma completo con 697,828 personas elevó el número de loci asociados con ser una persona madrugadora de 24 a 351. El efecto sobre el horario es menor de lo que sugiere esa cifra: el 5% de los participantes con más alelos de matutinidad tenían, según acelerometría, un horario de sueño unos 25 minutos más temprano que el 5% con menos. Los genes asociados estaban enriquecidos para la regulación circadiana, la señalización de AMPc, glutamato e insulina, y para la expresión en retina, rombencéfalo, hipotálamo e hipófisis. La aleatorización mendeliana respaldó una vía causal desde la preferencia matutina hacia una mejor salud mental, y no encontró efecto sobre el IMC ni la diabetes tipo 2. Measured in: 697,828 adults from UK Biobank and 23andMe, with activity-monitor sleep timing in 85,760 of them. What could explain it instead: Chronotype was self-reported by most participants, so the phenotype is partly a report of the schedule a person keeps, which work and family impose, not the clock underneath it. UK Biobank and 23andMe participants are also healthier, wealthier and more European in ancestry than the general population, the standard population-stratification problem in large genetic studies.. 351 loci que en conjunto desplazan el horario del sueño unos 25 minutos entre las veinteavas partes extremas, de modo que la variación genética común desplaza el cronotipo en minutos para la mayoría de las personas, no en horas. La aleatorización mendeliana asume que el instrumento genético afecta el resultado únicamente a través del cronotipo, algo que no se puede verificar directamente, y los resultados de salud mental fueron a su vez autodeclarados.

En 53,689 diarios de uso del tiempo estadounidenses, el cronotipo se retrasa a lo largo de la adolescencia, alcanza su punto más tardío a los 18.4 años en mujeres y 19.2 años en hombres, y a partir de entonces se adelanta durante el resto de la vida. La mayor diferencia por sexo es de 0.27 horas, unos 16 minutos, a los 21.6 años, con los hombres más tardíos que las mujeres antes de los 40 años aproximadamente y las mujeres más tardías después. La diferencia desaparece a los 41.4 años y de nuevo a los 79.1. La variabilidad del cronotipo también se reduce con la edad. Measured in: 53,689 respondents to the American Time Use Survey, pooled across 2003 to 2014. What could explain it instead: Mid-sleep on free days from a time-use diary is a behavioral proxy for chronotype, and free-day sleep is still shaped by work, caring duties, school schedules and shift patterns, all of which change with age, so part of the age curve is life stage, not clock.. Una instantánea de personas diferentes a distintas edades en lugar de un seguimiento de las mismas personas, por lo que un efecto de la edad no se puede separar de un efecto de cohorte. La descripción europea original del pico adolescente, en unos 25,000 cuestionarios, situaba la máxima tardanza más cerca de los 20 que de los 19 años, de modo que el punto de inflexión exacto varía según la muestra y el instrumento.

La luz es la señal maestra que ajusta el reloj supraquiasmático del cerebro. La luz brillante por la mañana, detectada por las células con melanopsina de la retina, señala al reloj que es de día y adelanta su horario (un avance de fase), lo cual atrae hacia adelante la ventana natural de sueño de modo que el inicio del sueño llega antes. Las tardes tenues preservan el aumento de melatonina que abre esa ventana, razón por la cual evitar la luz por la noche añadió al beneficio.

En UK Biobank, 433,268 adultos seguidos durante una media de 6.5 años con 10,534 muertes, los tipos vespertinos definidos tuvieron un hazard ratio de mortalidad por todas las causas de 1.10 (IC 95% 1.02 a 1.18) frente a los tipos matutinos definidos, tras ajustar por edad, sexo, etnia, tabaquismo, IMC, duración del sueño, nivel socioeconómico y comorbilidad. En la Cohorte de Gemelos Finlandesa, 23,854 personas seguidas durante 37 años con 8,728 muertes, el hazard ratio ajustado fue de 1.09 (1.01 a 1.18) y se atenuó principalmente por el tabaquismo y el alcohol, sin exceso de mortalidad entre los no fumadores que bebían como máximo con moderación. Esos autores concluyeron que existe poca o ninguna contribución independiente del cronotipo a la mortalidad. Measured in: 433,268 UK adults aged 38 to 73 and 23,854 Finnish adults, both sexes, followed 6.5 and 37 years respectively. What could explain it instead: Evening preference travels with smoking, heavier drinking, shorter sleep, shift work and lower socioeconomic position. The Finnish stratified analysis is the informative one here: the association disappeared among people who did not smoke and drank little, not merely shrinking, which is what residual confounding by those behaviors looks like.. El cronotipo fue un único ítem autodeclarado en una escala de cuatro puntos, recogido una sola vez, en ambas cohortes. Un hazard ratio cercano a 1.10 es lo bastante pequeño como para que diferencias no medidas en el comportamiento sean una explicación suficiente, y las dos cohortes difieren en la duración del seguimiento por un factor de cinco, por lo que no están midiendo la misma ventana de exposición.

En 34 estudios y 2,011.935 personas, el trabajo por turnos se asoció con infarto de miocardio (RR 1.23, IC 95% 1.15 a 1.31), eventos coronarios (RR 1.24, 1.10 a 1.39) e ictus isquémico (RR 1.05, 1.01 a 1.09), sin asociación con la mortalidad por todas las causas. En 12 estudios y 226,652 personas, el trabajo por turnos se asoció con diabetes con una odds ratio combinada de 1.09 (1.05 a 1.12), más alta en hombres (1.37, 1.20 a 1.56) que en mujeres (1.09, 1.04 a 1.14) y más alta en turnos rotativos. Measured in: 2,011,935 people across 34 studies for vascular events, and 226,652 people with 14,595 diabetes cases across 12 studies for diabetes. Ambos combinan estudios observacionales, en los que el trabajo por turnos va asociado con un nivel socioeconómico más bajo, más tabaquismo, un sueño más corto y fragmentado, alimentación irregular y menos luz diurna, nada de lo cual los análisis combinados pueden separar del reloj. Los riesgos relativos son modestos, y la ausencia de cualquier asociación con la mortalidad resulta extraña junto a un riesgo elevado de infarto de miocardio.

El estado de ánimo sigue al reloj biológico. La depresión a menudo viene acompañada de un ritmo circadiano aplanado o desalineado y de un sueño alterado, y la luz matutina programada parece funcionar reanclando ese ritmo y sus señales derivadas, incluyendo el horario de la melatonina y el tono serotoninérgico. La luz matutina adelanta el reloj con más fuerza, que es la razón habitual por la que se recomienda el horario matutino, aunque los ensayos combinados no determinaron el mejor momento del día.

En una gran base de datos de cronotipos, el jetlag social, definido como la diferencia entre el punto medio del sueño en días laborables y en días libres, se asoció con un índice de masa corporal más alto, por encima del efecto de la duración del sueño. La asociación fue impulsada por personas que ya tenían sobrepeso u obesidad. Measured in: Respondents to the Munich ChronoType Questionnaire, a large self-selected online sample of both sexes. What could explain it instead: Social jetlag is largest in people whose work starts early relative to their own chronotype, which tracks shift work, manual occupations and lower socioeconomic position, each independently associated with higher BMI. Reverse causation is also open, since sleeping in on free days is a response to accumulated sleep debt, which higher body weight and sleep-disordered breathing both worsen.. Transversal, con horarios de sueño autodeclarados y estatura y peso autodeclarados, por lo que muestra una asociación y no una causa. El texto completo está tras un muro de pago, así que aquí solo se puede verificar el hallazgo a nivel de resumen: el jetlag social se asocia con un IMC más alto más allá del efecto de la duración del sueño, especialmente en personas con sobrepeso y obesidad.

La respuesta de insulina del cuerpo, y los relojes internos del músculo y el hígado, están ajustados para el combustible diurno. La tolerancia a la glucosa es naturalmente más alta por la mañana y disminuye por la noche, por lo que las calorías consumidas temprano se procesan de forma más eficiente que las mismas calorías consumidas tarde. Alinear la ventana de alimentación con las horas de luz permite que los relojes periféricos trabajen en sincronía con el reloj central, lo que se propone como la razón por la que la alimentación temprana con restricción horaria mejoró la sensibilidad a la insulina y la presión arterial más allá del efecto de comer menos.