Biology: Insulina y glucosa

En condiciones de clamp euglucémico-hiperinsulinémico, aproximadamente el 80% de la captación de glucosa ocurre en el músculo esquelético, y el tejido adiposo capta menos del 5% de una carga de glucosa infundida. En el estado de ayuno el panorama se invierte: alrededor del 70 al 75% de la captación de glucosa ocurre en tejidos que no necesitan insulina en absoluto, principalmente cerebro, eritrocitos y tejido esplácnico. Measured in: Synthesis of euglycemic clamp and limb-catheterization studies in adults with and without type 2 diabetes. La cifra del 80% describe un estado de laboratorio, con insulina infundida a un nivel alto y constante y la glucosa mantenida fija, lo cual no es lo mismo que una comida mixta consumida en la mesa. Establece las proporciones, no la fracción exacta de una cena concreta.

La contracción aumenta la captación muscular de glucosa hasta 50 veces mediante una señalización distinta de la vía de la insulina, que implica AMPK, calcio y óxido nítrico antes del desplazamiento del GLUT4 a la membrana. Esa vía se conserva en el músculo resistente a la insulina, lo que explica por qué el ejercicio reduce la glucosa en personas cuya insulina ha dejado de funcionar bien. Measured in: Review of human and rodent muscle physiology, biopsy and tracer work. Ambas fuentes son revisiones narrativas y no mediciones primarias, y su propia postura es que la atribución de la vía no está resuelta y es redundante por diseño. La parte sólida y citable es la conservación de la vía de la contracción en el músculo resistente a la insulina; el detalle molecular subyacente es la parte más débil.

En dos protocolos de laboratorio de 8 días que separaron la fase circadiana del comportamiento, las mismas comidas produjeron una glucosa posprandial un 17% más alta en la tarde biológica que en la mañana biológica, con una insulina de fase temprana un 27% más baja. La desalineación circadiana añadió además un 6% más. Measured in: Healthy adults in a randomized crossover with a 12-hour behavioral inversion, so the same meals were eaten at opposite circadian phases. Una inversión conductual y no un protocolo de desincronización forzada; los autores contrastan este diseño con su propio trabajo anterior de desincronización forzada. Aísla la fase circadiana del contenido de la comida, pero no la aísla de la alteración que supone invertir un día.

La liberación de insulina ante una carga de glucosa intravenosa es bifásica: un pulso rápido de insulina almacenada, seguido de una fase sostenida más lenta. Suprimir la fase temprana experimentalmente en personas sanas produce intolerancia a la glucosa y excursiones glucémicas excesivas, y restaurar el aumento temprano de insulina en personas con diabetes tipo 2 mejora el perfil de glucosa posprandial. Measured in: Review of human and animal physiological studies of early-phase insulin secretion. La mayor parte de esta clara separación de fases proviene de la glucosa intravenosa, que no es como come nadie. Tras una comida mixta, las dos fases se difuminan entre sí, y el aumento temprano es más pequeño y más lento de lo que muestra el experimento intravenoso.

Tras un ayuno nocturno, la producción de glucosa de todo el cuerpo fue mayor en las personas con diabetes tipo 2 que en los controles, 11.1 frente a 8.9 micromoles por kg por minuto. La glucogenólisis hepática neta fue menor, 1.3 frente a 2.8, por lo que el exceso procedía de la gluconeogénesis, que representó el 88% de la producción de glucosa frente al 70% en los controles. Measured in: 7 people with type 2 diabetes and 5 controls, studied with 13C magnetic resonance spectroscopy across 23 hours of fasting. Doce personas en total, medidas en un único laboratorio en 1992 con un método que era nuevo en su momento. La dirección del hallazgo se ha mantenido en trabajos posteriores; los porcentajes exactos proceden de una muestra muy pequeña.

Mediante una comida marcada y una prueba de tolerancia oral a la glucosa, la hiperglucemia posprandial estuvo impulsada por tasas más bajas de desaparición de glucosa de la sangre, y no por una llegada más rápida de la glucosa desde el intestino ni por un fallo en apagar la producción hepática. La producción endógena de glucosa se suprimió con rapidez y la glucosa de la comida apareció a una tasa comparable en ambos grupos. Measured in: 32 people with impaired fasting glucose and 28 with normal fasting glucose, each studied on two occasions. Sesenta personas en un único centro, y el método de trazadores reparte los flujos de glucosa mediante un modelo en lugar de medir cada tejido directamente. Indica que la eliminación fue el paso limitante sin especificar en qué lecho muscular ocurrió.

Tras 45 a 60 minutos de ejercicio en cicloergómetro al 60-70% del VO2máx, el GLUT4 de la membrana plasmática aumentó un 74 ± 20% respecto a los valores basales en personas con diabetes tipo 2 y un 71 ± 18% en los controles, medido mediante biopsia muscular abierta. Aumentó en todos los participantes. Measured in: 10 people, 5 with type 2 diabetes (2 men, 3 women) and 5 controls (all men), each giving two open biopsies of the same muscle 3 to 6 weeks apart from opposite legs, one at rest and one after exercise. Este ensayo no tuvo un grupo con insulina. El déficit estimulado por insulina con el que suele contrastarse se describió en estudios anteriores independientes y no se midió en estas diez personas, por lo que el contraste se construye a partir de varios artículos y no se observó dentro de uno solo. Cinco personas por grupo, una sola sesión de ejercicio, y el resultado es la proteína transportadora en una fracción de membrana, no la glucosa que sale de la sangre. El GLUT4 de membrana en reposo fue aproximadamente un 32% menor en el grupo con diabetes, diferencia que no alcanzó significación estadística con este tamaño muestral.

Durante la vida reproductiva, las mujeres almacenan grasa preferentemente de forma subcutánea antes que en localizaciones viscerales y ectópicas, tienen mayor sensibilidad a la insulina que los hombres, y tienen mayor capacidad de secreción de insulina y una respuesta de incretinas mayor. Esas ventajas desaparecen a medida que la tolerancia a la glucosa se deteriora hacia la diabetes. En la mayor parte del mundo, la diabetes es más prevalente en hombres, de forma más marcada en la mediana edad. Measured in: Review of human and animal work on sex differences in energy balance and glucose metabolism. Una revisión narrativa, y gran parte del respaldo mecanicista procede de modelos en roedores, en los que los machos desarrollan de forma sistemática resistencia a la insulina e hiperglucemia con más facilidad que las hembras. Los estudios de clamp en humanos que respaldan la diferencia de sensibilidad son individualmente pequeños.

Medido hasta ocho veces por ciclo, con visitas programadas mediante un monitor de fertilidad, el HOMA-IR aumentó de 1.35 en la fase folicular media a 1.59 en la fase lútea temprana y 1.55 en la fase lútea tardía. El cambio provino de la insulina y no de la glucosa. El HOMA-IR se correlacionó positivamente con el estradiol y la progesterona, e inversamente con la FSH y la SHBG. Los autores describen la variación como menor. Measured in: 257 healthy premenopausal women, mean age 27, mean BMI 24, followed across one or two cycles. What could explain it instead: Diet, sleep and activity also shift across the cycle and were not controlled, so part of the change attributed to hormones may be behavior that travels with them.. La oscilación es pequeña: unas 0.2 unidades de HOMA-IR, ampliamente dentro del rango en que la insulina en ayunas de una misma persona varía por otras razones. Es un motivo para estandarizar la fase del ciclo en la investigación, no un motivo para planificar la semana en torno a ella.

Con seguimiento anual durante cuatro años, todas las mujeres ganaron grasa abdominal subcutánea con la edad, y solo quienes llegaron a la posmenopausia ganaron grasa visceral y grasa corporal total. El gasto energético durante el sueño disminuyó 1.5 veces más en ese grupo (-7.9% frente a -5.3%), y la oxidación de grasa disminuyó un 32% en las mujeres que llegaron a la posmenopausia y no cambió en las que no. La actividad física disminuyó significativamente dos años antes de la menopausia y se mantuvo baja. Measured in: 156 healthy initially premenopausal women (103 Caucasian, 53 African-American), 51 of whom became postmenopausal during follow-up; 24-hour energy expenditure measured by whole-room calorimeter in 34. What could explain it instead: Activity dropped two years before menopause, so behavior was already changing before the hormonal transition completed, and part of the fat gain attributed to menopause may follow the activity change instead.. Observacional, y el envejecimiento y la menopausia ocurren simultáneamente, por lo que separarlos depende de comparar a mujeres que atravesaron la transición con mujeres de edad similar que no lo hicieron. Las mediciones de gasto energético proceden de un subgrupo de 34 mujeres.

La caída por debajo del valor basal de 2 a 3 horas después de una comida estandarizada predijo el hambre y la ingesta posterior mejor que el pico. Las caídas más pronunciadas se asociaron con más hambre a las 2-3 horas (r = 0.16), un intervalo más corto hasta la siguiente comida (r = -0.14), una mayor ingesta energética a las 3-4 horas (r = 0.19) y una mayor ingesta en 24 horas (r = 0.27). La dirección fue consistente en una cohorte de validación estadounidense. Measured in: 1,070 adults across a UK exploratory and a US validation cohort, eating 8,624 standardized meals followed by 71,715 free-living meals with continuous monitoring. What could explain it instead: Hunger and subsequent intake were self-reported under free-living conditions, so people whose glucose dips more may also differ in habitual meal composition, sleep and activity, all of which independently affect appetite.. Las correlaciones son pequeñas, entre 0.14 y 0.27, lo que con este tamaño muestral constituye una señal fiable que explica una pequeña parte de la variación. Varios autores son empleados de la empresa que comercializa el programa de monitorización del que proceden los datos.

En hombres y mujeres con obesidad grave, emparejados por edad e IMC y estudiados con un clamp en dos pasos y un trazador de glucosa, los hombres tuvieron menor sensibilidad hepática a la insulina: la insulina suprimió la producción endógena de glucosa en un 61.7% en los hombres frente a un 72.8% en las mujeres (p = 0.028). La sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, la eliminación periférica de glucosa, la producción basal de glucosa y el contenido de grasa hepática no difirieron. Measured in: 46 severely obese adults, mean age 48 and 46, mean BMI 41 in both groups; liver fat measured in a subset of 27. Cuarenta y seis personas, todas con obesidad grave y un IMC medio de 41, por lo que no describe a una población delgada. Es un único estudio y la diferencia que encontró se limitó al hígado.

En el subestudio metabólico del ensayo de remisión DiRECT, la grasa hepática disminuyó del 16.0% al 3.1% inmediatamente después de la pérdida de peso, y la grasa pancreática y los triglicéridos plasmáticos disminuyeron independientemente de si el control glucémico se normalizaba o no. Lo que diferenciaba a las personas que alcanzaron un control glucémico no diabético fue la recuperación de la respuesta de insulina de primera fase, de 0.04 a 0.11 nmol/min/m2, todavía presente a los 12 meses. Los respondedores tuvieron una duración de la diabetes más corta que los no respondedores, 2.7 frente a 3.8 años. Measured in: Metabolic substudy of the Diabetes Remission Clinical Trial: 64 in the intervention group and 26 controls. Comparar respondedores con no respondedores dentro de un ensayo es una comparación observacional, no aleatorizada, por lo que tanto la diferencia de duración como la recuperación de las células beta podrían ser marcadores de cuán avanzada estaba la enfermedad, y no una causa y su efecto.

Mediante un clamp euglucémico secuencial de varios pasos en tres ocasiones —en reposo, inmediatamente después de 60 minutos de ejercicio en cicloergómetro a 150 W, y 48 horas después—, tanto la sensibilidad como la capacidad de respuesta a la insulina seguían mejoradas a las 48 horas. La Km aparente disminuyó de 52 ± 3 a 43 ± 4 y luego a 40 ± 3 µU/ml; la Vmax aumentó de 9.5 ± 0.8 a 10.9 ± 0.7 y 10.7 ± 0.8 mg/min/kg. En otros tres participantes no quedaba nada a los cinco días. Measured in: 7 untrained men, with 3 more studied at 5 days. Siete hombres no entrenados en un único laboratorio en 1988, y el resultado nulo a los cinco días se basa en tres de ellos. Lo que persistía a las 48 horas era específicamente la conversión de glucosa en glucógeno, todavía en 7.2 frente a 5.7 en reposo, mientras que la OXIDACIÓN máxima de glucosa fue en sentido contrario y resultó menor tras el ejercicio que en reposo. Por tanto, «la sensibilidad a la insulina mejora» es una simplificación de un hallazgo más específico. Ninguna hormona o metabolito glucorregulador medido pudo explicar el efecto.

Tras ajustar por edad, etnia, sexo y obesidad tanto generalizada como central, cada 10% de aumento en el índice de masa muscular esquelética, es decir, la masa muscular como proporción del peso corporal, se asoció con un HOMA-IR un 11% menor (IC del 95%: 6 a 15%) y una prevalencia de prediabetes o diabetes un 12% menor (IC del 95%: 1 a 21%). Las asociaciones fueron más fuertes en las personas sin diabetes. Measured in: 13,644 participants in the third US National Health and Nutrition Examination Survey. What could explain it instead: Reverse causation is the obvious one: insulin resistance and the inactivity that accompanies it reduce muscle mass, so low muscle may be a consequence, not a cause. Physical activity itself is not adjusted for and independently affects both sides.. Transversal, por lo que la flecha causal podría ir en cualquier dirección, y la masa muscular se estimó mediante impedancia bioeléctrica en lugar de medirse por escáner. El resultado es el HOMA-IR, un índice basado en sangre en ayunas, no un clamp.

A lo largo de 7.1 años, la diabetes tratada se presentó en el 8.3% con estrógenos equinos conjugados frente al 9.3% con placebo, HR 0.88 (IC del 95%: 0.77 a 1.01; p = 0.072). El HOMA-IR disminuyó significativamente frente al control en el primer año, con una diferencia entre grupos de -0.53, y la diferencia había desaparecido a los 3 y 6 años. Measured in: 10,739 postmenopausal women aged 50 to 79 who had previously had a hysterectomy, randomized in the Women's Health Initiative estrogen-alone trial. La comparación principal no alcanzó significación estadística, y la diabetes se determinó mediante tratamiento autodeclarado en lugar de mediante pruebas a todas las participantes. Los autores afirman que el estrógeno no debe usarse para prevenir la diabetes, porque sus otros efectos descartan su uso a largo plazo con ese fin.

Con 600 kcal al día, la glucosa plasmática en ayunas se normalizó en una semana, pasando de 166 mg/dl (9.2 mmol/l) a 106 mg/dl (5.9 mmol/l). La supresión insulínica de la producción hepática de glucosa mejoró del 43% al 74% en esa misma semana, frente al 68% en los controles no diabéticos. Los triacilgliceroles hepáticos disminuyeron del 12.8% al 2.9% para la semana 8, y la respuesta de insulina de primera fase aumentó de 0.19 a 0.46 nmol/min/m2. Measured in: 11 people with type 2 diabetes, 9 men and 2 women, mean age 49.5, mean BMI 33.6, studied before and after 1, 4 and 8 weeks; 8 weight-matched non-diabetic participants studied once as a reference. Once personas, sin grupo de control que recibiera la misma intervención, y en su mayoría hombres. El grupo de referencia se midió una sola vez en lugar de hacerle seguimiento, por lo que ancla las cifras sin ponerlas a prueba.

En personas con diabetes tipo 2 y un IMC inferior a 27, ciclos repetidos de pérdida de peso del 5% llevaron el IMC de 24.8 a 22.5 a lo largo de 12 meses, y la grasa corporal total del 32.1% al 27.6%. El contenido de grasa hepática, la exportación de grasa hepática y la insulina en ayunas se normalizaron todos. Se alcanzó una remisión sostenida, definida como HbA1c por debajo de 48 mmol/mol sin ningún fármaco hipoglucemiante, en 14 de 20 personas, tras una pérdida de peso inicial del 6.5%. La secreción de insulina posprandial aumentó, pero permaneció por debajo de la de los controles emparejados. Measured in: 20 people with type 2 diabetes and BMI under 27 (13 women, 7 men, mean age 59), with 20 matched normoglycemic controls studied once. Veinte personas, sin aleatorización y sin grupo de control sometido a la misma pérdida de peso, por lo que la tasa de remisión no es comparable con la de un ensayo aleatorizado. Los controles emparejados se midieron una sola vez, lo que ancla qué aspecto tiene la normalidad sin poner a prueba la intervención.

La intolerancia a la glucosa y la glucemia basal alterada identifican poblaciones superpuestas pero distintas, y el lugar de la resistencia a la insulina difiere. Las personas con intolerancia a la glucosa presentan una marcada resistencia a la insulina muscular con solo una resistencia hepática leve. Las personas con glucemia basal alterada presentan una resistencia hepática grave a la insulina con una sensibilidad muscular a la insulina normal o casi normal. Ambas muestran una secreción de insulina de fase temprana reducida; solo la intolerancia a la glucosa muestra además una secreción de fase tardía alterada. Measured in: Synthesis of clamp and tracer studies in people with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and normal glucose tolerance. Una revisión de un único grupo de investigación, basada tanto en su propio trabajo con clamp como en el de otros, y las categorías que describe son umbrales trazados sobre una distribución continua y no enfermedades diferenciadas.

La deficiencia de hierro, con o sin anemia, elevó la HbA1c frente a los controles sin un aumento equivalente de la glucosa. Las anemias no debidas a deficiencia de hierro mostraron una posible disminución de la HbA1c. Por tanto, la misma glucemia puede reflejarse como alta o baja en la HbA1c según lo que estén haciendo los eritrocitos. Measured in: 12 studies from 544 screened, in non-pregnant adults not known to have diabetes. La mayor parte de los trabajos incluidos versan sobre la deficiencia de hierro; la evidencia sobre otras anomalías eritrocitarias es escasa, y la propia revisión lo reconoce. No cuantifica la magnitud del desplazamiento ni a partir de qué grado de deficiencia empieza a ser relevante. Las cifras poblacionales aquí describen la revisión sistemática (12 de 544 estudios); la segunda cita es una revisión clínica narrativa que corrobora la dirección del hallazgo sin ser uno de esos estudios.

Tras ajustar por la glucosa plasmática y otras características que se correlacionan con la HbA1c, esta fue más alta en los participantes negros que en los blancos en todos los niveles de glucemia: 0.13 y 0.21 puntos porcentuales con tolerancia normal a la glucosa en las dos muestras, 0.26 y 0.30 en prediabetes, y 0.47 en ambas muestras en diabetes. La brecha se ampliaba a medida que empeoraba la tolerancia a la glucosa. Measured in: 1,581 non-Hispanic Black and White adults aged 18 to 87 in the SIGT study, and 1,967 aged over 40 in NHANES III, none with known diabetes. What could explain it instead: Self-identified race is a social category standing in for unmeasured biology, including red cell lifespan and glycation rate, and for unmeasured differences in access to care, diet and measurement setting. The adjustment covers measured glucose, not those.. Se desconoce el mecanismo, lo cual los autores señalan como una limitación. La consecuencia es práctica más que teórica: el mismo umbral de HbA1c no corresponde a la misma glucemia en todas las personas.

Al repetir una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g en las mismas personas, el 95% de las diferencias entre prueba y reprueba en quienes tenían tolerancia normal a la glucosa se situó dentro del 15% de la mediana para la glucosa en ayunas, el 46% para la glucosa a las 2 horas, el 61% para la insulina en ayunas y el 125% para la insulina a las 2 horas. La variación fue abrumadoramente biológica y no analítica. Measured in: 524 adults aged 50 to 74 from a general Caucasian population without known diabetes, each tested twice: 246 with normal tolerance, 198 with impaired tolerance and 80 with newly detected diabetes. What could explain it instead: Prior days' carbohydrate intake, activity, sleep and intercurrent illness all shift a glucose tolerance test and were not controlled between the two visits, so part of what looks like measurement noise is real short-term physiology.. Una única población, un único grupo de edad, y pruebas repetidas realizadas en condiciones de investigación. Eso convierte estas cifras en un límite inferior de la variabilidad en el mundo real, no en un límite superior.

Los autores del modelo HOMA establecen su uso apropiado en estudios de cohortes y epidemiológicos, y señalan usos inapropiados, incluida la medición aislada de la función de las células beta, añadiendo que los datos de entrada primarios deben ser robustos. Esas entradas no están estandarizadas: entre 12 inmunoensayos comerciales de insulina de 9 fabricantes, los coeficientes de variación entre ensayos oscilaron entre el 12% y el 66%, con una mediana del 24%, y una preparación de referencia común no lo corrigió. Measured in: The model paper is a methodological review by the group that built HOMA; the assay data come from an American Diabetes Association workgroup evaluation of commercial insulin methods. Ninguno de los dos artículos afirma que el HOMA-IR sea inútil, y se correlaciona razonablemente bien con las mediciones de clamp a nivel de grupo. La limitación es lo que ocurre con un índice a nivel de grupo cuando una persona compara su propia cifra con la de otra, medida con un ensayo diferente.

Usando un sensor cegado de última generación durante hasta 10 días, la glucosa media fue de 98 a 99 mg/dl (5.4 a 5.5 mmol/l) en todos los grupos de edad excepto en los mayores de 60 años, en quienes fue de 104 mg/dl (5.8 mmol/l). El tiempo mediano entre 70 y 140 mg/dl (3.9 a 7.8 mmol/l) fue del 96%, el tiempo mediano por encima de 140 mg/dl fue del 2.1% del día, unos 30 minutos, y el coeficiente de variación intrapersonal medio fue del 17%. Measured in: 153 healthy, non-obese, non-pregnant children and adults aged 7 to 80 without diabetes, across 12 US centers. What could explain it instead: The device reads above blood glucose by a variable margin, so the small amount of time recorded above range is partly a property of the measurement, not of the person.. Una muestra sana, cribada y sin obesidad, por lo que describe lo que registra un sensor en personas seleccionadas por estar sanas y no en la población general. Es además un único modelo de sensor, y los sensores difieren entre sí.

La prevalencia combinada de intolerancia a la glucosa aislada fue del 8% en mujeres frente al 5% en hombres, y la de glucemia basal alterada aislada del 15% en mujeres frente al 21% en hombres. En comparación con los hombres, las mujeres tuvieron mayor probabilidad de intolerancia a la glucosa aislada (OR 1.42; IC del 95%: 1.23 a 1.65) y menor probabilidad de glucemia basal alterada aislada (OR 0.65; 0.44 a 0.96), con probabilidades similares del estado combinado. Measured in: 8 studies suitable for meta-analysis, 52,256 participants of whom 25,263 were women. Ocho estudios, con certeza moderada para las estimaciones de prevalencia y certeza alta solo para las dos comparaciones entre sexos. La consecuencia práctica —que un cribado basado únicamente en la glucosa en ayunas detecta proporcionalmente a menos mujeres— es la interpretación propia de los autores, y no algo que el análisis pusiera a prueba directamente.

La glucosa en ayunas y posprandial estimada por MCG se situó 16 mg/dl (0.9 ± 0.6 mmol/l) y 16 mg/dl (0.9 ± 0.5 mmol/l) por encima de las estimaciones capilares (ambas p<0.001). La magnitud del sesgo varió según el alimento de prueba y según la persona. La MCG sobreestimó el tiempo por encima de 140 mg/dl (7.8 mmol/l) aproximadamente cuatro veces, reduciéndose a aproximadamente el doble tras ajustar por la diferencia basal. Measured in: 15 healthy adults, each completing seven laboratory visits with randomized carbohydrate challenges including glucose, whole fruit, blended fruit and commercial smoothies, sampled every 15 minutes for 120 minutes. Quince personas, un único tipo de sensor, un único laboratorio. El hallazgo se refiere a un dispositivo específico frente al muestreo capilar, y no debe interpretarse como una propiedad general de todos los monitores del mercado.

La acarbosa, un fármaco cuya acción consiste específicamente en atenuar el aumento de glucosa posprandial, no produjo ninguna reducción en los eventos cardiovasculares adversos mayores a lo largo de una mediana de cinco años: 470 eventos (14%) con acarbosa frente a 479 (15%) con placebo, HR 0.98, IC del 95%: 0.86 a 1.11. Sí redujo la progresión a diabetes, 13% frente a 16%, razón de tasas 0.82 (0.71 a 0.94). Measured in: 6,522 Chinese adults with coronary heart disease and impaired glucose tolerance, randomized to acarbose or placebo and followed a median of 5.0 years. Un único ensayo, en un único país, en personas que ya tenían enfermedad coronaria, y un fármaco que actúa en la pared intestinal no es la misma intervención que un músculo captando glucosa durante la contracción. Lo que este ensayo limita es cuánto puede prometerse a partir de una cifra posprandial más baja por sí sola.