Biology: Óxido nítrico y endotelio

En 1980, Furchgott y Zawadzki demostraron que un anillo de arteria de conejo se relaja ante la acetilcolina solo cuando su capa endotelial interna está intacta; al frotar y retirar ese revestimiento, la respuesta desaparece. El revestimiento liberaba una señal de vida corta que llamaron factor relajante derivado del endotelio, identificado más tarde como óxido nítrico, producido por la enzima eNOS y que difunde hasta el músculo liso para dilatar el vaso. La demostración se realizó en tejido animal aislado y la identidad del factor provino de trabajos posteriores, pero es la base de todo lo que aparece en esta página: la pared del vaso es un órgano activo que controla su propio diámetro.

Junto con la enzima eNOS, el cuerpo dispone de una vía basada en la dieta. El nitrato de las verduras de hoja verde y la remolacha se absorbe, se concentra en las glándulas salivales y las bacterias de la lengua lo reducen a nitrito; el nitrito se convierte entonces en óxido nítrico en la sangre y los tejidos, una conversión que funciona mejor donde el oxígeno es bajo, precisamente donde un vaso más necesita dilatarse. El enjuague bucal antiséptico, al matar esas bacterias, atenúa esta vía. Lundberg y sus colaboradores describen la vía en una revisión de 2008; es el mecanismo detrás de los hallazgos sobre la remolacha y la presión arterial, más que un resultado clínico en sí mismo.

Tinken y sus colaboradores entrenaron a hombres jóvenes sanos y midieron la dilatación mediada por flujo en las semanas dos, cuatro y seis, donde aumentó de forma progresiva (P<0.001). Para probar el mecanismo, atenuaron con un manguito el aumento del flujo sanguíneo inducido por el ejercicio, y por tanto del estrés de cizallamiento en la pared, en una extremidad; la extremidad con el manguito no mostró la mejora que sí mostró la extremidad libre. Esta es la demostración de que el estrés de cizallamiento, el arrastre de la sangre al moverse sobre el endotelio, es la señal que incrementa la eNOS y mejora la función con el entrenamiento. La muestra fue pequeña y masculina, por lo que se trata de un estudio de mecanismo más que de resultados.

Celermajer y sus colaboradores midieron la dilatación mediada por flujo en 238 personas sanas, 103 hombres y 135 mujeres de entre 15 y 72 años. La función disminuyó con la edad en general (r = -0.34, P<0.0001). El declive comenzó alrededor de los 40 años en los hombres, a un ritmo de aproximadamente el 0.21% por año, y más tarde en las mujeres, desde principios de los 50 pero de forma más pronunciada, a aproximadamente el 0.49% por año, un patrón coherente con que el estrógeno respalda el óxido nítrico endotelial hasta la menopausia. Al ser transversal, compara a personas distintas de edades distintas en lugar de seguir a los mismos individuos, por lo que las diferencias generacionales y los factores de riesgo que se acumulan con la edad quedan mezclados en la señal del envejecimiento.

Siervo y sus colaboradores agruparon 16 ensayos controlados aleatorizados, 254 participantes, de nitrato inorgánico o jugo de remolacha. La presión arterial sistólica cayó 4.4 mmHg (IC del 95% de 2.8 a 5.9); la diastólica cayó 1.1 mmHg, pero el intervalo de confianza cruzaba el cero, por lo que ese cambio no fue significativo. El jugo de remolacha produjo el mayor efecto sistólico. Los ensayos fueron en su mayoría cortos, la presión arterial es una medida sustitutiva más que un evento clínico, y la revisión no informa un desglose por sexo, por lo que aquí no se establece cómo se divide el efecto entre hombres y mujeres.

Kapil y sus colaboradores asignaron aleatoriamente a 68 pacientes hipertensos, 34 sin tratamiento previo y 34 ya en tratamiento, a nitrato dietético diario en forma de jugo de remolacha o a un jugo placebo sin nitrato, durante cuatro semanas. La presión arterial en consulta cayó 7.7/2.4 mmHg, la presión ambulatoria de 24 horas 7.7/5.2 mmHg, y la presión domiciliaria 8.1/3.8 mmHg; la dilatación mediada por flujo mejoró en torno a un 20% y la velocidad de onda de pulso, una medida de rigidez, cayó 0.59 m/s. El placebo era el mismo jugo sin el nitrato, por lo que la comparación aísla el nitrato. Se trata de un único ensayo de cuatro semanas, el resumen no informa el desglose por sexo, y los criterios de valoración fueron la presión y la función vascular, no los infartos o los accidentes cerebrovasculares.

Ashor y sus colaboradores agruparon ensayos controlados aleatorizados de al menos cuatro semanas en adultos, comparando el ejercicio con controles sin ejercicio o sedentarios, y midieron la dilatación mediada por flujo antes y después. Todas las modalidades la mejoraron: el ejercicio aeróbico con una diferencia media ponderada de 2.79 puntos porcentuales (IC del 95% de 2.12 a 3.45), el entrenamiento de resistencia en 2.52 (IC del 95% de 1.11 a 3.93), y el entrenamiento combinado en 2.07 (IC del 95% de 0.70 a 3.44). Apareció una relación dosis-respuesta para la intensidad aeróbica, donde un aumento de 2 MET en la intensidad absoluta o un aumento del 10% en la intensidad relativa produjo una mejora de aproximadamente 1 punto porcentual en la dilatación mediada por flujo, mientras que para el entrenamiento de resistencia la frecuencia importó más que la intensidad. Esto complementa el pequeño estudio mecanístico único que aisló el estrés de cizallamiento como desencadenante: aporta la magnitud del efecto del entrenamiento en muchos ensayos y en ambos sexos, aunque la dilatación mediada por flujo sigue siendo un marcador de la función vascular más que un recuento de eventos.

El ensayo VINTAGE MI asignó aleatoriamente a 153 personas después de un infarto, 104 de ellas hombres, con una edad media de 60 años, a L-arginina o placebo además del tratamiento estándar. No hubo mejora en la fracción de eyección ni en la rigidez vascular. Seis participantes, el 8.6%, del grupo de L-arginina murieron durante el estudio de seis meses frente a ninguno en el grupo placebo (P=0.01), y el ensayo se detuvo. Las cifras son pequeñas y se trata de una población específica, pero es un resultado contundente: la biología del óxido nítrico consiste en la señal correcta en el lugar correcto, y un suministro oral constante del precursor no aportó beneficio y pudo causar daño. Es la razón por la que esta página señala el nitrato alimentario y el ejercicio en lugar de un suplemento de arginina.

Thosar y sus colaboradores hicieron que 11 hombres jóvenes sanos, con una edad media de unos 24 años, permanecieran sentados durante tres horas mientras se medía la dilatación mediada por flujo en la arteria femoral superficial del muslo. La función disminuyó a lo largo de las tres horas. En un segundo brazo, tomar vitamina C previamente evitó el descenso a la una, dos y tres horas (P=0.009, 0.016 y 0.004). Dado que la vitamina C es un antioxidante, su efecto protector implica al estrés oxidativo, que consume óxido nítrico, como la razón por la que la inmovilidad perjudica al vaso; cuando las piernas están inmóviles, tanto el flujo sanguíneo como el estrés de cizallamiento que impulsa la eNOS disminuyen. Se trata de una muestra pequeña, joven y masculina, y de una medición aguda, por lo que demuestra el mecanismo más que una consecuencia a largo plazo.

Inaba y sus colaboradores agruparon 14 estudios, 5547 participantes, y encontraron que cada aumento del 1% en la dilatación mediada por flujo braquial se asoció con un riesgo relativo de futuros eventos cardiovasculares de 0.87 (IC del 95% de 0.83 a 0.91), aproximadamente un 13% menos de riesgo por punto porcentual. Por eso la dilatación mediada por flujo se trata como una lectura significativa de la salud vascular. Los datos provienen de cohortes observacionales, por lo que se aplican las limitaciones habituales: una mejor función va acompañada de menos factores de riesgo, y un marcador que predice eventos es una medida sustitutiva, por lo que no establece por sí mismo que un tratamiento que lo aumente vaya a reducir los eventos en la misma medida.