Biology: El efecto placebo

Un metaanálisis de los datos de ensayos clínicos presentados al regulador estadounidense (incluidos ensayos no publicados) examinó cómo variaba la diferencia entre antidepresivo y placebo según la gravedad inicial. Tanto el grupo del fármaco como el del placebo mejoraron sustancialmente; la diferencia entre ambos alcanzó un umbral estándar de significación clínica solo en los niveles de gravedad más altos, y esta brecha creciente se debió sobre todo a una disminución de la respuesta al placebo en la depresión grave, no a un aumento de la respuesta al fármaco. El hallazgo mide qué tan grande es el componente placebo de la respuesta, no que los antidepresivos sean ineficaces.

Dos líneas de evidencia complementarias establecen el mecanismo. En el dolor dental posquirúrgico, la administración de naloxona (un antagonista de los receptores opioides) suprimió gran parte de la analgesia producida por el placebo, lo que implicó a los opioides endógenos (Levine 1978). Décadas después, la resonancia magnética funcional combinada con naloxona mostró que la analgesia por placebo activa el sistema opioidérgico descendente de modulación del dolor, desde la corteza cingulada anterior rostral, pasando por la sustancia gris periacueductal, hasta el bulbo ventromedial rostral, y que la naloxona reduce tanto la respuesta conductual como la respuesta neural del placebo (Eippert 2009). En conjunto, demuestran que el alivio del dolor por placebo es un proceso neurobiológico real y dependiente de los opioides.

Una revisión sistemática y metaanálisis examinó 13 ensayos controlados aleatorizados de placebo abierto (un tratamiento inerte descrito abiertamente como tal) y agrupó 11 de ellos en una variedad de afecciones, encontrando un efecto global positivo y significativo a favor del placebo abierto en comparación con no recibir tratamiento. Los efectos fueron más claros en los síntomas autoinformados y mediados por el cerebro. Los autores señalan que los ensayos son en su mayoría pequeños, breves y heterogéneos, por lo que la estimación agrupada establece que el efecto es real y reproducible, sin fijar una magnitud precisa.

Mediante tomografía por emisión de positrones con raclopride para medir la liberación de dopamina, los investigadores hallaron que la administración de placebo en pacientes con enfermedad de Parkinson producía una liberación marcada de dopamina endógena en el estriado dorsal y ventral. La respuesta se vinculó a la expectativa de beneficio terapéutico de los pacientes y a la actividad en los circuitos de recompensa. Se trata de un estudio de imagen mecanicista y pequeño, que proporcionó evidencia biológica directa de que una respuesta placebo involucra un sistema neuroquímico específico y relevante para la enfermedad.

Dos revisiones importantes consolidan el campo. Una revisión en The Lancet describe los efectos placebo como eventos psicobiológicos atribuibles al contexto terapéutico, producidos por la expectativa y el condicionamiento clásico, y advierte que no son una molestia que deba descartarse (Finniss 2010). Una revisión en Nature Reviews Neuroscience traza la neurociencia: cómo el contexto y el aprendizaje moldean los resultados de salud, los sistemas opioide y dopaminérgico implicados, la variación individual y la contraparte nocebo (Wager 2015). Ambas enmarcan el placebo como varios procesos mecanísticamente distintos, no un efecto uniforme.

Las revisiones de la literatura sobre placebo documentan la contraparte nocebo: la sugerencia verbal de un resultado negativo, o una experiencia negativa previa, produce un empeoramiento de los síntomas, incluyendo un aumento del dolor (hiperalgesia), náuseas y fatiga, con cambios medibles en la colecistocinina, las vías dopaminérgicas y otras. Una consecuencia práctica es que una gran parte de los efectos adversos reportados por los pacientes con medicación activa también aparecen en los brazos de placebo de los ensayos, lo que indica un componente impulsado por la expectativa. El efecto nocebo muestra que el mecanismo es bidireccional.

El ensayo SAMSON dio a 60 participantes que habían abandonado las estatinas doce frascos de un mes cada uno: cuatro de atorvastatina 20 mg, cuatro de placebo y cuatro vacíos, en orden aleatorio, con la intensidad diaria de los síntomas registrada en una aplicación. Cuarenta y nueve completaron el protocolo de 12 meses. Las puntuaciones de síntomas fueron mucho más altas que la línea base tanto con la estatina (16.3) como con el placebo (15.4) que en los meses sin pastilla (8.0), y la estatina y el placebo no difirieron (P = 0.388), lo que da una razón nocebo de 0.90. Ni la intensidad de los síntomas al empezar ni su alivio al dejarlo distinguieron la estatina del placebo. Seis meses después del ensayo, la mitad de los participantes había reanudado las estatinas. Esto muestra que la mayoría de los síntomas atribuidos a un fármaco real pueden ser nocebo, impulsados por la expectativa, no por la sustancia química.

Un ensayo controlado aleatorizado en 80 pacientes con síndrome del intestino irritable comparó un placebo de etiqueta abierta, presentado abiertamente como pastillas inertes con una explicación de que los placebos pueden producir poderosos efectos de autocuración mente-cuerpo, frente a un control sin tratamiento que recibía la misma atención clínica. Después de tres semanas, el grupo de placebo de etiqueta abierta puntuó significativamente más alto en la Escala de Mejora Global del SII (5.0 frente a 3.9; p = 0.002) y tuvo más probabilidades de reportar un alivio adecuado de los síntomas (59 % frente a 35 %). Es un ensayo pequeño y corto en un síntoma que se reporta de forma subjetiva, y es la demostración fundacional de que los efectos placebo no requieren engaño.

Un ensayo controlado aleatorizado en 97 pacientes con dolor lumbar crónico comparó tres semanas de placebo de etiqueta abierta añadido al tratamiento habitual frente al tratamiento habitual solo. El placebo de etiqueta abierta, presentado abiertamente como inerte, produjo reducciones significativas en el dolor compuesto (aproximadamente un 30 % tanto en el dolor habitual como en el máximo) y en la discapacidad de Roland-Morris, en comparación con poco cambio en el brazo de atención habitual. Un seguimiento en el que el grupo control pasó posteriormente a placebo de etiqueta abierta observó mejoras similares. Es un ensayo pequeño y corto con resultados autoinformados.

Un ensayo controlado aleatorizado en 74 supervivientes de cáncer con fatiga persistente comparó tres semanas de placebo abierto (open-label) frente al tratamiento habitual. El grupo de placebo informó una mejora significativamente mayor en la gravedad de la fatiga (alrededor del 29 %) y en la calidad de vida alterada por la fatiga. Los participantes del grupo control que después tomaron placebo abierto durante tres semanas mostraron mejoras comparables. El ensayo es pequeño y breve, y la fatiga es un resultado subjetivo, pero extiende el hallazgo del placebo abierto a un síntoma angustiante en una enfermedad grave.

En un experimento controlado, hombres sanos recibieron el fármaco inmunosupresor ciclosporina A junto con una bebida de sabor novedoso durante una fase inicial de aprendizaje. Al exponerse de nuevo posteriormente a la bebida sola, sin el fármaco, mostraron una función inmunitaria suprimida, incluida una reducción de la expresión del ARNm de interleucina-2 e interferón-gamma y una menor proliferación linfocitaria, en comparación con los controles. Esto demuestra que una respuesta placebo puede condicionarse en el sistema inmunitario, uno de los dos mecanismos centrales (junto con la expectativa) que subyacen a los efectos placebo.