Condition: Colesterol y lípidos

La declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis de 2017 evaluó si el LDL cumple las pruebas formales de causalidad. Las variantes genéticas raras que elevan el LDL aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca de forma dependiente de la dosis, y las variantes que reducen el LDL lo disminuyen de forma correspondiente. Al agrupar más de 200 estudios de cohortes, los estudios de aleatorización mendeliana y los ensayos aleatorizados de reducción del LDL, con más de dos millones de participantes, más de 20 millones de años-persona y más de 150,000 eventos cardiovasculares, se obtiene una relación log-lineal dependiente de la dosis y consistente entre la exposición acumulada al LDL y el riesgo. Los estudios genéticos naturalmente aleatorizados y los ensayos coinciden en que cualquier mecanismo que reduzca el número de partículas de LDL disminuye los eventos en proporción a la reducción absoluta del LDL y su duración.

El metaanálisis de 2010 de los Cholesterol Treatment Trialists agrupó datos individuales de 170,000 participantes en 26 ensayos aleatorizados, incluidos ensayos de tratamiento con estatinas más frente a menos intensivo. Cada reducción de 39 mg/dL (1.0 mmol/L) en el colesterol LDL se asoció con una reducción proporcional de aproximadamente el 22% en los eventos vasculares mayores (un compuesto de muerte coronaria, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria), y los regímenes más intensivos añadían beneficio adicional, sin un umbral por debajo del cual la reducción dejara de ayudar. La mortalidad por todas las causas descendió en gran medida por la disminución de las muertes coronarias.

IMPROVE-IT asignó aleatoriamente a 18,144 personas después de un síndrome coronario agudo a simvastatina más ezetimiba o simvastatina sola. La combinación mantuvo el LDL en 53.7 frente a 69.5 mg/dL y redujo el compuesto principal del 34.7% al 32.7%, ambas estimaciones de Kaplan-Meier a 7 años, a lo largo de una mediana de 6 años de seguimiento (razón de riesgo de 0,936). FOURIER asignó aleatoriamente a 27,564 personas en tratamiento con estatinas al inhibidor de PCSK9 evolocumab o placebo, lo que redujo el LDL un 59%, de una mediana de 92 a 30 mg/dL, y disminuyó el compuesto principal del 11.3% al 9.8% (razón de riesgo de 0.85) a lo largo de una mediana de 2.2 años, con el beneficio manteniéndose incluso en quienes partían con el LDL más bajo. Ambos son mecanismos no estatínicos, y ambos aportan el beneficio predicho por la magnitud de la reducción del LDL.

El ensayo ACCELERATE asignó aleatoriamente a 12,092 personas con enfermedad vascular de alto riesgo al inhibidor de CETP evacetrapib o a placebo. El evacetrapib elevó el colesterol HDL en aproximadamente un 130 por ciento y redujo el colesterol LDL en aproximadamente un 31 por ciento, pero la tasa de eventos cardiovasculares no se redujo y el ensayo se detuvo antes de tiempo por futilidad. Esto se suma a un estudio de aleatorización mendeliana en el que una variante genética que eleva el colesterol HDL no se asoció con un menor riesgo de infarto de miocardio, mientras que las variantes que elevan el LDL se comportaron como se esperaba. Juntos, el fármaco y la genética apuntan en la misma dirección: el colesterol HDL refleja el riesgo, pero no parece ser una palanca que lo reduzca cuando se eleva por sí solo.

El metaanálisis de 2012 del Cholesterol Treatment Trialists' con datos individuales de 27 ensayos aleatorizados examinó a personas con riesgo basal bajo de enfermedad vascular. Cada reducción de 39 mg/dL (1.0 mmol/L) en el colesterol LDL redujo los eventos vasculares mayores en aproximadamente un 21 por ciento por cada reducción de 39 mg/dL (1.0 mmol/L), y el beneficio proporcional se mantuvo incluso en participantes cuyo riesgo estimado a 5 años era inferior al 10 por ciento, e inferior al 5 por ciento. Como el efecto proporcional es aproximadamente constante en todo el rango de riesgo, el beneficio absoluto escala con el riesgo basal: considerable en la prevención secundaria y la prevención primaria de mayor riesgo, y modesto en la prevención primaria de bajo riesgo.

El metaanálisis de 2016 de Ho y sus colaboradores agrupó 58 ensayos controlados aleatorizados (3974 participantes) de beta-glucano de avena, una fibra soluble viscosa. Una dosis mediana de 3.5 g/día redujo el colesterol LDL en 7 mg/dL (0.19 mmol/L, IC del 95% de -0.23 a -0.14), el colesterol no-HDL en 7.7 mg/dL (0.20 mmol/L), y la apoB en 0.03 g/L frente al control. La heterogeneidad fue alta, lo que refleja diferencias en la dosis, la matriz alimentaria y el colesterol basal. El mecanismo es físico: la fibra soluble forma un gel que se une a los ácidos biliares y reduce la reabsorción del colesterol, por lo que el hígado extrae más LDL de la sangre para producir nueva bilis.

El metaanálisis de dosis-respuesta de 2014 de Ras y sus colaboradores agrupó 124 estudios (201 estratos). Las ingestas de esteroles y estanoles vegetales de 0.6 a 3.3 g/día redujeron gradualmente el colesterol LDL en un promedio del 6 al 12%, con el efecto continuando en aumento hasta unos 3 g/día hasta un promedio de aproximadamente el 12%, comportándose los esteroles y los estanoles vegetales de forma similar. Compiten con el colesterol por la absorción en el intestino, por lo que se absorbe menos. No existe ningún ensayo aleatorizado que demuestre que reduzcan los infartos; el argumento a su favor se basa en la reducción del LDL, que la evidencia causal vincula con el riesgo.

La revisión Cochrane de 2020 de Hooper y sus colaboradores incluyó 15 ensayos controlados aleatorizados (unos 59,000 participantes) que redujeron o modificaron la grasa saturada dietética durante al menos 24 meses. En los 11 ensayos que informaron eventos cardiovasculares (unos 53,300 participantes), reducir la grasa saturada los redujo en un 21% (razón de riesgo de 0.79, IC del 95% de 0.66 a 0.93). La metarregresión mostró que mayores reducciones en la grasa saturada, reflejadas en mayores caídas del colesterol sérico, producían mayores reducciones en los eventos, lo que explicaba la mayor parte de las diferencias entre ensayos. Sustituir las calorías por grasa poliinsaturada o carbohidratos parecía útil; la sustitución por grasa monoinsaturada no estaba clara. El número necesario a tratar en prevención primaria fue de 56 a lo largo de unos cuatro años.

Drouin-Chartier y sus colaboradores (2020) analizaron tres grandes cohortes estadounidenses con un total de más de 5.5 millones de años-persona y 14,806 eventos cardiovasculares incidentes, y luego actualizaron un metaanálisis de cohortes prospectivas (33 estimaciones de riesgo, 1.72 millones de participantes, 139,195 eventos). Consumir al menos un huevo al día tuvo una razón de riesgo de 0.93 (IC del 95% de 0.82 a 1.05) para la enfermedad cardiovascular en las cohortes agrupadas, y el metaanálisis no encontró asociación por cada huevo adicional al día (riesgo relativo de 0.98, IC del 95% de 0.93 a 1.03). Para la mayoría de las personas, las grasas saturadas y trans elevan el LDL más de lo que lo hace el colesterol dietético, porque el hígado ajusta su propia producción. Esta es la corrección asentada específicamente sobre los huevos; las personas con diabetes y quienes responden de forma muy marcada están menos estudiadas, y los huevos comidos con tocino y tostadas con mantequilla son una exposición distinta de los huevos solos.

REDUCE-IT asignó aleatoriamente a 8179 pacientes en tratamiento con estatinas y triglicéridos elevados (en su mayoría para prevención secundaria) a etilo de icosapento 2 g dos veces al día o placebo. El compuesto principal de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización o angina inestable cayó del 22.0% al 17.2% (razón de riesgo de 0.75) a lo largo de una mediana de 4.9 años, con la muerte cardiovascular también más baja (4.3% frente a 5.2%). La fibrilación o el aleteo auricular que requirió hospitalización fue más frecuente (3.1% frente a 2.1%) y el sangrado grave mostró una tendencia al alza (2.7% frente a 2.1%). El beneficio fue mayor de lo que predeciría por sí solo el modesto cambio en los triglicéridos, y parte de él se ha debatido porque el placebo de aceite mineral pudo haber elevado ligeramente el riesgo en el grupo de comparación. Se trata de un producto de prescripción específico y de dosis alta, no un argumento a favor de las cápsulas de aceite de pescado estándar.

Kodama y sus colaboradores (2007) agruparon 25 ensayos controlados aleatorizados de entrenamiento aeróbico. El colesterol HDL medio aumentó 2.53 mg/dL (0.065 mmol/L), un cambio estadísticamente significativo pero modesto. Se necesitaba un mínimo de unas 900 kcal de gasto energético semanal, o aproximadamente 120 minutos de ejercicio a la semana, para moverlo, y cada 10 minutos adicionales por sesión se asociaron con un aumento adicional de unos 1.4 mg/dL, mientras que la frecuencia y la intensidad del ejercicio importaban menos. Las personas más delgadas y las que tenían un colesterol total más alto respondieron más. El ejercicio también reduce los triglicéridos y mejora la presión arterial, el manejo de la glucosa y el peso, que es donde reside la mayor parte de su valor cardiovascular.

Gerards y sus colaboradores (2015) revisaron 20 estudios aleatorizados y encontraron que el arroz de levadura roja redujo el colesterol LDL en 39 mg/dL (1.02 mmol/L) frente a placebo, un efecto no diferente del tratamiento con estatinas, porque su compuesto activo, la monacolina K, es molecularmente idéntico a la lovastatina. La evaluación de seguridad en los ensayos fue en su mayoría de baja calidad. Cohen y sus colaboradores (2017) analizaron 28 marcas estadounidenses: la monacolina K fue indetectable en dos, y en las 26 que la contenían la cantidad varió más de 60 veces, de 0.09 a 5.48 mg por 1200 mg, por lo que la dosis diaria que recomienda una etiqueta podía variar más de 120 veces entre productos. Tomarlo significa tomar una estatina a una dosis desconocida, con la misma posibilidad de efectos musculares y hepáticos y las mismas interacciones, pero sin el etiquetado.

AIM-HIGH asignó aleatoriamente a 3414 personas con enfermedad cardiovascular establecida y LDL bien controlado a niacina de liberación prolongada (1500 a 2000 mg/día) o placebo, todas en tratamiento con simvastatina. La niacina elevó la mediana del HDL de 35 a 42 mg/dL y redujo los triglicéridos de 164 a 122 mg/dL, pero el compuesto principal se produjo en el 16.4% con niacina frente al 16.2% con placebo (razón de riesgo de 1.02), y el ensayo se detuvo tras una media de 3 años por inutilidad. Ensayos posteriores de otros fármacos que elevan el HDL contaron la misma historia. Un HDL bajo señala un mayor riesgo, pero mover la cifra de HDL farmacológicamente no reduce ese riesgo, por lo que el HDL se interpreta mejor como un marcador que como un objetivo.

Marston y colaboradores analizaron la ApoB, el colesterol LDL y los triglicéridos en participantes del UK Biobank y en la cohorte del ensayo FOURIER. La ApoB, que cuenta cada partícula aterogénica una vez, captó el riesgo de infarto de miocardio; en modelos que incluían la ApoB, las concentraciones de colesterol LDL y triglicéridos aportaban poca información predictiva adicional. La consecuencia práctica es la discordancia: algunas personas con un colesterol LDL tranquilizador tienen una ApoB alta, y algunas con un colesterol LDL alto tienen menos partículas de las que sugiere la cifra, y es el recuento de partículas lo que sigue los eventos.

Un estudio de aleatorización mendeliana en la población de Copenhague encontró que un colesterol remanente elevado genéticamente se asociaba con un riesgo correspondientemente más alto de cardiopatía isquémica, el patrón esperado de un factor causal y no de un espectador. Una declaración de consenso de 2021 de la Sociedad Europea de Aterosclerosis revisó la evidencia genética, epidemiológica y mecanicista y concluyó que las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes contribuyen causalmente a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, en parte al provocar una inflamación arterial que el LDL elevado por sí solo no provoca.

Un metaanálisis de 29 estudios prospectivos occidentales, que abarcaba a 262,525 participantes y 10,158 casos incidentes de cardiopatía coronaria, comparó el tercio superior y el inferior de triglicéridos en ayunas. La razón de posibilidades ajustada por factores de riesgo basales pero no por otros lípidos fue de aproximadamente 1.72, y se atenuó tras ajustar adicionalmente por el colesterol HDL, aunque siguió existiendo un riesgo residual en exceso independiente de los demás lípidos. El hallazgo sitúa a los triglicéridos como un contribuyente al riesgo coronario por derecho propio, en parte a través del estado metabólico que hay detrás de ellos.

PREDIMED asignó aleatoriamente a unos 7400 adultos españoles de alto riesgo cardiovascular a una dieta mediterránea complementada con aceite de oliva virgen extra, la misma dieta complementada con frutos secos variados, o una dieta control baja en grasa. Los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular) se produjeron en el 3.8% del grupo del aceite de oliva, el 3.4% del grupo de frutos secos y el 4.4% del grupo control, lo que dio razones de riesgo de 0.69 (aceite de oliva) y 0.72 (frutos secos). Las estimaciones reportadas proceden de un reanálisis que tuvo en cuenta irregularidades en la aleatorización en algunos centros, y la conclusión se mantuvo. El patrón mueve conjuntamente los triglicéridos, la presión arterial, la inflamación y la glucemia, en lugar de actuar principalmente a través del LDL, razón por la cual merece su propia línea en lugar de figurar bajo dieta y LDL.

Sniderman y sus colaboradores (2011) realizaron un metaanálisis de 12 estudios epidemiológicos (233,455 sujetos, 22,950 eventos). La apoB fue el marcador único más fuerte de riesgo cardiovascular (razón de riesgo relativo estandarizada de 1.43), el colesterol no-HDL fue intermedio (1.34) y el colesterol LDL fue el más débil (1.25). Dado que la mayoría de las partículas aterogénicas portan una molécula de apoB, esta es un recuento directo de partículas, lo que importa cuando el colesterol LDL y el número de partículas no coinciden, como ocurre a menudo en personas con triglicéridos altos, diabetes o síndrome metabólico. El colesterol no-HDL (total menos HDL) no requiere una prueba adicional y sigue de cerca a la apoB, por lo que es la mejora práctica inicial sobre el LDL solo.