Intake: Cafeína

La cafeína es un antagonista de los receptores de adenosina A1 y A2A, y los ocupa sin activarlos. El subtipo A2A es al que apunta la evidencia de EEG del sueño y farmacogenética en humanos. Bloquear la señal no es lo mismo que eliminarla, de modo que cuando la cafeína pierde efecto, la adenosina acumulada sigue presente, lo cual explica la hora de bajón a última hora de la tarde.

El mayor conjunto de datos curado agrupa 141 publicaciones, 500 grupos de sujetos y 4,714 personas, y sus autores se niegan a publicar una única semivida canónica porque la variación entre personas es demasiado grande para que un promedio describa a alguien. Cualquier cifra única, incluidas las conocidas cinco horas, es un punto extraído de una distribución amplia. Lo que los datos sí determinan es qué factores modifican ese número, que es la parte sobre la que se puede actuar.

En el estudio original de 26 personas, la semivida salival media fue de 3.5 horas en fumadores frente a 6.0 en no fumadores, con un aclaramiento corporal de 155 frente a 94 mL/kg/h. La dirección se reproduce en el conjunto de datos agrupado moderno cuatro décadas después. Se basa en grupos intactos en lugar de aleatorización, y los fumadores difieren de los no fumadores en dieta, alcohol y dosis habitual, por lo que el diseño por sí solo no puede separar el humo del fumador; el mecanismo enzimático es la razón por la que aun así se mantiene.

En mujeres emparejadas, la semivida de eliminación media fue de 7.88 horas con anticonceptivos orales de estrógeno en dosis bajas frente a 5.37 en controles, aproximadamente un 47% más, impulsada por un aclaramiento más lento. Se trata de 18 mujeres con formulaciones de 1985, y las píldoras modernas contienen menos estrógeno, por lo que la magnitud exacta es una extrapolación, aunque la dirección se corrobora en los datos agrupados. No debe extrapolarse a los anticonceptivos solo de progestágeno o no orales, que no se evaluaron.

Trabajando en células de músculo esquelético cultivadas, los investigadores mostraron que la cafeína elevó el marcador de autofagia LC3b-II e impulsó la formación de vesículas mediante la activación de AMPK desencadenada por calcio, y bloquear la AMPK o las quinasas de calcio que actúan corriente arriba anuló el efecto. La AMPK y la autofagia son centrales en cómo las células manejan el estrés energético y eliminan partes dañadas, razón por la cual esta vía despierta interés en longevidad. Se sitúa en el nivel preliminar y mecanístico: las concentraciones, el momento y el único tipo celular en una placa no nos dicen qué hace la cafeína a la longevidad o la enfermedad en animales o humanos.

Al agrupar 24 estudios cruzados controlados: el tiempo total de sueño bajó 45.3 minutos, la eficiencia del sueño bajó 7.0%, la latencia de inicio subió 9.1 minutos, el despertar después del inicio del sueño subió 11.8 minutos, el sueño ligero N1 subió 6.1, y el sueño profundo N3 más N4 bajó 11.4. La mayoría de los estudios usaron polisomnografía, tres usaron monitores de actividad que sobrestiman el sueño, y la cifra de sueño profundo se basa en 127 participantes. Los autores advierten que podría no generalizarse a adolescentes, mayores de 65 años, personas sin exposición previa a la cafeína o consumidores habituales intensos.

Dos metaanálisis independientes no encontraron efecto sobre el REM: la diferencia media de duración fue de -4.4 minutos (IC del 95% de -10.5 a 1.6, p = 0.127) y la proporción de REM fue esencialmente cero. Esto es una ausencia de efecto detectado en agrupaciones de tamaño modesto, con el análisis de duración del REM basado en 163 participantes, en lugar de una prueba de que no existe ninguno, pero es la razón por la que la cafeína tardía se siente soportable mientras está costando sueño profundo.

En 22 ensayos cruzados controlados y 956 participantes, todos por polisomnografía, el tiempo total de sueño bajó 34.67 minutos, la eficiencia del sueño 4.74%, la proporción de sueño de ondas lentas 1.01%, la latencia de inicio subió 8.35 minutos y la proporción de REM no cambió. Sus contrastes de subgrupo por edad y dosis no alcanzaron significancia, por lo que el enfoque de edad y dosis es más débil de lo que sugiere el título; su valor radica en la convergencia con la agrupación de 2023, separada por unos diez minutos.

Una metarregresión a partir de 30 tamaños del efecto y 262 participantes recuperó 2.8 minutos de sueño por cada hora adicional antes de dormir y perdió 0.2 minutos por cada miligramo adicional, dando límites de ninguno para el té negro (47 mg), 8.8 horas para el café (107 mg) y 13.2 horas para una dosis de pre-entrenamiento de 217.5 mg. Se trata de medias grupales proyectadas sobre una hora de acostarse de las 10 de la noche, y la semivida individual varía de aproximadamente 2 a 10 horas.

En 23 hombres medidos con polisomnografía en el hogar, 100 mg no produjeron ningún efecto significativo sobre ningún resultado de sueño objetivo o subjetivo en ningún momento evaluado, incluidas las cuatro horas antes de dormir. Un resultado nulo en 23 hombres jóvenes tolerantes a la cafeína es un ensayo pequeño que no encontró un efecto, no una prueba de que no exista ninguno, y no describe a mujeres que toman la píldora o están embarazadas, cuyo aclaramiento es más lento.

En el mismo ensayo cruzado de 23 hombres, 400 mg cuatro horas antes de dormir redujeron el tiempo total de sueño en unos 50.6 minutos estimados y el sueño profundo N3 en 29.7 minutos (ambos p < 0.001) y bajaron la calidad percibida un 34%. A las 8 y 12 horas antes de dormir todavía alteraron el sueño objetivo mientras que la calidad percibida se mantuvo intacta, lo cual es el hallazgo más práctico: el costo se paga se sienta o no. 400 mg es una dosis de prueba deliberadamente alta.

A partir de datos de todo el genoma sobre el metabolismo de la cafeína (9,876 personas) y rasgos del sueño en hasta 453,379, un metabolismo más rápido no mostró un efecto claro sobre la duración del sueño (p = 0,603) ni sobre el insomnio (OR 1,040, p = 0,248), aunque sí redujo las siestas diurnas. Esto estima la exposición promedio a lo largo de toda la vida, por lo que dice muy poco sobre lo que hace una taza en una tarde en particular, y los resultados de sueño son autorreportados en cohortes de ascendencia europea.

400 mg tomados 0, 3 o 6 horas antes de dormir redujeron el tiempo total de sueño medido entre 1.1 y 1.2 horas en cada momento, pero según el diario de sueño la dosis de seis horas costó solo 41 minutos y no alcanzó significancia, por lo que los participantes subestimaron sustancialmente una pérdida real. Fue financiado por una empresa de tecnología del sueño, Zeo Inc., y uno de los coautores era su vicepresidente de asuntos científicos, por lo que lo presentamos con la financiación indicada; trabajos recientes más amplios apuntan en la misma dirección y sitúan el límite de una taza de café más cerca de las nueve horas.

En el ensayo de 23 hombres sobre dosis y momento de consumo, no hubo un efecto principal significativo de CYP1A2 rs762551 ni de la variante del receptor de adenosina ADORA2A rs5751876 sobre ningún resultado de sueño objetivo o subjetivo. Los autores afirman que no tenía el poder estadístico para detectar efectos genotípicos, por lo que se trata de un estudio pequeño que no encontró una diferencia y no de una demostración de que no existe ninguna.

Ambos se refieren a ADORA2A c.1083T>C (rs5751876). Un estudio controlado de EEG del sueño de 2007 encontró que la cafeína alteraba el sueño solo en portadores del alelo C; un estudio poblacional de 2017 encontró la asociación entre cafeína y sueño solo en portadores del alelo T. Los diseños difieren, una dosis controlada con EEG frente a una ingesta autorreportada con una noche de polisomnografía, ambos resultados se mantienen vigentes, y ninguno se ha replicado en un diseño capaz de resolver la dirección.

Al agrupar 16 ensayos aleatorizados de al menos una semana y 1,010 personas, la presión arterial sistólica subió 2.04 mmHg y la diastólica 0.73 en general; la cafeína por sí sola dio un aumento mayor (4.16 sobre 2.41) que el café (1.22 sobre 0.49), con un cambio insignificante en la frecuencia cardíaca. Esto corresponde a una ingesta regular durante una semana o más, no a una sola taza, y los autores califican de menor el efecto del café sobre la presión arterial. No describe a personas con una arritmia o hipertensión mal controlada, que no fueron estudiadas.

Dos grandes análisis del UK Biobank apuntan en la misma dirección. En el estudio del JCEM con 172,315 adultos libres de enfermedad, unas 3 tazas de café al día conllevaron una razón de riesgo instantáneo de 0.519 para la multimorbilidad cardiometabólica de nueva aparición, y de 200 a 300 mg de cafeína una razón de riesgo instantáneo de 0.593, por lo que el consumo moderado se situó cerca de la parte más baja de la curva de riesgo. Un estudio complementario multiestado con 185,112 personas rastreó todo el recorrido de la enfermedad y encontró que quienes bebían café tenían menos probabilidades de desarrollar una primera afección y menos probabilidades de progresar de una enfermedad cardíaca o un accidente cerebrovascular a una segunda. Dado que ambos se basan en la misma cohorte y observan hábitos en lugar de asignarlos, la cifra es una asociación en una sola población, que se lee mejor como prometedora y a la espera de replicación en otros lugares.

Al combinar más de 720,000 personas y 30,000 eventos de fibrilación auricular, el metaanálisis de 2022 encontró que cada taza adicional al día se asociaba con un riesgo relativo de 0.98, con estimaciones de riesgo de 1 a 7 tazas que se inclinaban ligeramente hacia abajo, no hacia arriba. La caída por taza es pequeña y su intervalo de confianza llega hasta 1.00, y la relación dosis-respuesta no es claramente lineal, por lo que el mensaje sólido es de tranquilidad: el café habitual no aumenta el riesgo de fibrilación auricular, revirtiendo décadas de precaución. El único límite real es la dosis. La cafeína por encima de aproximadamente 400 mg de una sola vez puede elevar transitoriamente la presión arterial, por lo que esto aplica al café moderado y constante, no a grandes dosis puntuales, y las personas sensibles a la cafeína pueden seguir notando palpitaciones.

La cafeína es un antagonista de los receptores de adenosina. La adenosina se acumula en el cerebro a lo largo de un día largo o sin dormir y señala fatiga al ralentizar la actividad neuronal; la cafeína bloquea esos receptores, por lo que se sueltan los frenos sobre la activación y la atención. Por eso el beneficio medible es mayor precisamente cuando la adenosina está alta, es decir, durante la privación de sueño y hacia el final de un turno largo. Como el sistema de receptores se adapta con la exposición regular, los consumidores habituales de dosis altas obtienen un estímulo agudo menor que los consumidores ocasionales, y parte del efecto del café matutino consiste en revertir la abstinencia de cafeína ocurrida durante la noche.

La cohorte del JAMA siguió a más de 131,000 enfermeras y profesionales de la salud estadounidenses durante hasta 43 años, una de las miradas más prolongadas a esta cuestión. Quienes estaban en el cuarto superior de consumo de café con cafeína desarrollaron demencia a un ritmo de aproximadamente 141 por 100,000 personas-año frente a 330 en el cuarto inferior, una razón de riesgo instantáneo de 0.82. También reportaron menos deterioro subjetivo de la memoria y obtuvieron puntuaciones modestamente mejores en pruebas cognitivas. La señal fue más fuerte en torno a 2 a 3 tazas diarias y fue específica del café y el té con cafeína; el descafeinado no mostró nada. En contraste, un metaanálisis dosis-respuesta de 2018 con ocho cohortes no encontró una relación lineal por taza para la demencia o el Alzheimer, razón por la cual el consumo moderado, no el consumo máximo, es la conclusión justa.

El efecto ergogénico de la cafeína proviene principalmente del sistema nervioso central: al bloquear los receptores de adenosina, reduce el esfuerzo y el dolor percibidos durante un esfuerzo intenso, de modo que los atletas pueden mantener un ritmo más alto antes de alcanzar su límite subjetivo. Las explicaciones antiguas se centraban en que la cafeína ahorraba glucógeno muscular al movilizar grasa, pero la evidencia actual apunta con más fuerza al cerebro y a efectos sobre el manejo del calcio muscular y el reclutamiento de unidades motoras. El momento habitual es de unos 45 a 60 minutos antes del ejercicio para las cápsulas, y los consumidores habituales igual se benefician, aunque a veces algo menos.

En el cerebro, la cafeína bloquea los receptores de adenosina A2A, que se concentran en los ganglios basales, el circuito de control motor que se degenera en el Parkinson. En modelos animales, el bloqueo de los receptores A2A protege a las neuronas productoras de dopamina y reduce los déficits motores, lo que aporta un mecanismo plausible a la epidemiología y explica por qué se han desarrollado fármacos antagonistas de A2A como tratamientos para el Parkinson. Que la cafeína en sangre medida antes del diagnóstico se corresponda con el menor riesgo refuerza el argumento, pero una prueba definitiva en humanos requeriría un ensayo de prevención que aún no se ha realizado.

El café es una bebida compleja: más allá de la cafeína, aporta ácidos clorogénicos, diterpenos y otros polifenoles con actividad antioxidante y antiinflamatoria, y se considera que el ácido clorogénico en particular mejora el manejo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, lo cual encaja con la señal fuerte y dependiente de la dosis observada frente a la diabetes incluso con el descafeinado. En cuanto a la mortalidad, la asociación es no lineal, es decir, el beneficio alcanza una meseta y la curva se aplana; más café deja de aportar mucho. Como se trata de estudios de cohortes, no puede excluirse la confusión residual por el estilo de vida y el tabaquismo, y la lectura justa es la de una asociación consistente y biológicamente plausible que no llega a ser una prueba definitiva.

La señal del café sobre el hígado es una de las más consistentes en nutrición y muestra una relación dosis-respuesta, es decir, más tazas se corresponden con un menor riesgo hasta llegar a una meseta. Entre los mecanismos propuestos se incluyen el bloqueo por la cafeína de los receptores de adenosina en las células estrelladas hepáticas, las células que impulsan la cicatrización cuando se activan, además de los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de los ácidos clorogénicos y los diterpenos cafestol y kahweol, que influyen en las enzimas hepáticas y las vías de desintoxicación. Parte del beneficio aparece también con el café descafeinado, lo que indica que compuestos distintos de la cafeína contribuyen. Como los datos son observacionales y vulnerables a la causalidad inversa, los organismos profesionales describen el café como prometedor para la salud hepática, pero todavía no como un tratamiento establecido.

En una docena de estudios observacionales que abarcaban a casi 347,000 personas y unos 8000 casos de depresión, un mayor consumo de café tuvo un riesgo relativo combinado de 0.76, y la cafeína en estudios prospectivos un riesgo relativo de 0.84. La relación dosis-respuesta tuvo forma de J, con el mínimo cerca de los 400 ml al día, por lo que más café no significaba un riesgo cada vez menor. Como esto observa hábitos, el propio bajo estado de ánimo puede frenar el consumo de café, y el hallazgo habla del riesgo de depresión en la población, no del tratamiento de una enfermedad diagnosticada.