Drug: Ivermectina

Una revisión sistemática y metaanálisis de 282 registros de 238 focos distintos en 19 países del África subsahariana encontró que la administración masiva sostenida de ivermectina impulsa la oncocercosis hacia la eliminación de la transmisión. Diez o más años de tratamiento con una cobertura del 80 % o superior, de 15 a 19 años de tratamiento, y la dosificación dos veces al año se asociaron cada uno fuertemente con alcanzar o acercarse a la eliminación. Se informó eliminación de la transmisión en el 9 % de los registros, y estar cerca de ella en otro 30 %. La ivermectina mata a las microfilarias, no a los gusanos adultos de larga vida, así que se necesitan rondas repetidas durante muchos años, y el 61 % de los registros todavía mostraba transmisión en curso. La eliminación depende de una cobertura alta y sostenida, no solo del fármaco.

En un ensayo aleatorizado en Papúa Nueva Guinea, una dosis única de ivermectina más dietilcarbamazina más albendazol eliminó las microfilarias de Wuchereria bancrofti de la sangre en el 96 % de los participantes tanto a los 12 como a los 24 meses, frente a un 32 % a los 12 meses con una dosis única de la pauta estándar de dos fármacos. A los 24 meses, la eliminación fue del 56 % tras una dosis única de la pauta de dos fármacos y del 75 % tras dos dosis anuales de esta, así que la dosis única de tres fármacos fue superior a ambas, igualando en un solo tratamiento lo que la pauta de dos fármacos necesita rondas anuales repetidas para lograr. Las reacciones moderadas a corto plazo fueron más frecuentes con la dosis de tres fármacos que con la pauta de dos fármacos, 27 % frente a 5 %, sin eventos adversos graves. Esto fue en 182 adultos en un solo entorno.

En un ensayo aleatorizado multicéntrico en Italia, España y el Reino Unido, una dosis única de 200 microgramos por kilogramo de ivermectina eliminó la infección por Strongyloides stercoralis a los 12 meses en el 86 % de los participantes, estadísticamente indistinguible del 85 % con cuatro dosis. El ensayo se detuvo antes de tiempo por futilidad, porque las dosis adicionales no añadían beneficio y se toleraban peor, lo cual estableció la dosis única como el estándar. Esto se midió en una población no endémica con infección mayormente importada y no diseminada. La estrongiloidiasis diseminada grave y la hiperinfección en personas inmunodeprimidas se manejan de forma distinta. El ensayo fue abierto.

En un ensayo en Fiyi que asignó comunidades insulares a distintas estrategias, una ronda de ivermectina masiva redujo la prevalencia de la sarna del 32.1 % al 1.9 % a los 12 meses, una reducción relativa del 94 %, la mayor de cualquier grupo, y redujo el impétigo, la infección cutánea que provoca la sarna, en un 67 %. Esto fue en tres comunidades insulares, así que pocas unidades independientes respaldan la cifra resumen. Los eventos adversos leves fueron más frecuentes con ivermectina que con permetrina, 15.6 % frente a 6.8 %, y es un único ensayo en una región.

En dos ensayos aleatorizados y doble ciego, una única aplicación de 10 minutos de loción de ivermectina al 0.5 %, sin peinado con liendrera, dejó al 94.9 % de los pacientes libres de piojos al día siguiente del tratamiento y al 73.8 % todavía libres de piojos al día 15, frente al 17.6 % con el control vehículo. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Los ensayos fueron financiados por el fabricante del producto, probaron una formulación tópica específica en lugar de comprimidos, y la cifra del día 15 muestra que la eliminación es alta pero no completa.

En dos ensayos fundamentales de diseño idéntico, aleatorizados, doble ciego y controlados con vehículo, la crema de ivermectina al 1 % una vez al día durante 12 semanas logró el éxito del tratamiento, calificado como piel despejada o casi despejada, en el 38.4 % y el 40.1 % de las personas con rosácea papulopustulosa moderada a grave, frente al 11.6 % y el 18.8 % con la crema vehículo. El recuento de lesiones inflamatorias bajó un 76.0 % y un 75.0 % desde el inicio, frente a un 50.0 % con el vehículo. Estos fueron ensayos patrocinados por el fabricante de una crema tópica para la rosácea papulopustulosa, un uso aparte del papel antiparasitario oral. La rosácea se vincula con los ácaros cutáneos Demodex, que se cree que la crema tiene como diana, y el éxito del tratamiento aquí significa piel despejada o casi despejada, no una cura.

Los tres mayores ensayos aleatorizados en pacientes ambulatorios coinciden. TOGETHER encontró un riesgo relativo de 0.90 (intervalo creíble de 0.70 a 1.16) para la hospitalización o la observación de urgencias prolongada. ACTIV-6 encontró una razón de riesgo instantáneo de recuperación de 1.07 (0.96 a 1.17), una mediana de 12 frente a 13 días, con 10 frente a 9 hospitalizaciones o muertes. PRINCIPLE, el mayor con 8811 participantes, encontró una recuperación 2.06 días más rápida de media pero muy por debajo de su propio umbral para un efecto significativo, sin diferencia en hospitalizaciones, muertes o recuperación a los seis meses. Estos ensayos estudiaron COVID ambulatorio de leve a moderado, en gran parte en poblaciones vacunadas. PRINCIPLE sí detectó una pequeña diferencia en el tiempo de recuperación, pero una que sus investigadores habían definido de antemano como demasiado pequeña para ser clínicamente significativa, y no se trasladó a la hospitalización ni a la recuperación a largo plazo.

Una revisión Cochrane que excluyó 7 de 14 ensayos anteriores por no superar el registro prospectivo o los controles de integridad agrupó la evidencia restante. Para los pacientes ambulatorios encontró evidencia de certeza moderada de poco o ningún efecto sobre la mortalidad por cualquier causa (razón de riesgo 0.77; intervalo de confianza del 95 %: 0.47 a 1.25; 6 ensayos, 2860 participantes) y evidencia de certeza alta de ningún efecto sobre la calidad de vida. El panorama se mantuvo una vez descartados los ensayos con los métodos más débiles. La evidencia para pacientes hospitalizados con enfermedad grave siguió siendo de certeza muy baja, por lo que no puede hacerse una afirmación firme en ese caso. La fortaleza de esta revisión es lo que excluyó: siete ensayos que no estaban registrados prospectivamente o no eran aleatorizados, incluido un trabajo retirado posteriormente por problemas con los datos.

La ivermectina se une a los canales de cloruro dependientes de glutamato presentes en las células nerviosas y musculares de los invertebrados. La unión abre los canales, el cloruro entra en masa, las células se hiperpolarizan y el parásito queda paralizado y muere. Los mamíferos no usan estos canales en la unión neuromuscular, y una barrera hematoencefálica intacta mantiene el fármaco fuera del sistema nervioso central de los mamíferos, lo cual es la base de su amplio margen de seguridad a las dosis aprobadas. La selectividad depende de que la barrera hematoencefálica mantenga el fármaco fuera del cerebro. La misma familia de canales existe en el sistema nervioso central de los mamíferos, así que dosis muy altas, o una barrera comprometida, pueden producir efectos neurológicos, lo cual es el mecanismo detrás de la toxicidad por sobredosis.

Un estudio de laboratorio temprano informó que añadir ivermectina a células de riñón de mono infectadas produjo aproximadamente una reducción de 5000 veces en el ARN del SARS-CoV-2 a las 48 horas. La concentración necesaria era muchas veces más alta que los niveles alcanzables en sangre y pulmón en una persona a dosis orales aprobadas o tolerables, que es la brecha que los ensayos clínicos posteriores tuvieron que poner a prueba. Un resultado en cultivo celular a una concentración que no puede alcanzarse de forma segura en personas no establece un efecto clínico. Este hallazgo lanzó la pregunta clínica; no la respondió. Los grandes ensayos que siguieron no encontraron un beneficio significativo.