La ketamina es el único integrante del grupo afín a los psicodélicos con aprobación regulatoria, y bloquea el receptor NMDA de glutamato. Su forma refinada, el espray nasal de esketamina, está aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento y se administra en una clínica certificada bajo vigilancia. La ketamina racémica intravenosa se usa fuera de indicación con el mismo fin. El efecto antidepresivo es rápido y real.
En un ensayo de fase 3, la esketamina sumada a un nuevo antidepresivo oral redujo las puntuaciones de depresión MADRS 4,0 puntos más que el antidepresivo solo al día 28, en la escala de 0 a 60. Un metaanálisis de la ketamina intravenosa encontró un efecto grande en cuestión de horas, con un máximo a las 24 horas. También reduce los pensamientos suicidas en un día. El riesgo más claro, observado con el uso frecuente a dosis altas, es el daño en la vejiga.
Findings & Outcomes
Qué Es
La ketamina es un anestésico aprobado por primera vez en la década de 1970 que eleva el estado de ánimo rápidamente a dosis muy por debajo de las usadas para cirugía. Actúa sobre el receptor de glutamato NMDA y produce disociación. Su efecto antidepresivo llega en cuestión de horas, mientras que un antidepresivo estándar tarda semanas.
Se usan dos formas para la depresión. La esketamina es el enantiómero S, una de las dos mitades en imagen especular de la molécula de ketamina, convertida en un aerosol nasal y aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento. La ketamina racémica, la mezcla original 1 a 1 de ambas mitades, se administra como una infusión intravenosa fuera de etiqueta para el mismo propósito. Ambas se administran en una clínica supervisada.
Qué Hace
En el ensayo de fase 3 detrás de la aprobación, los pacientes con depresión resistente al tratamiento cambiaron a aerosol nasal de esketamina más un antidepresivo oral recién iniciado. Para el día 28 sus puntuaciones de depresión cayeron 4.0 puntos más que el grupo al que se le dio aerosol de placebo más un nuevo antidepresivo, en la escala MADRS de 0 a 60. El grupo de control recibió un antidepresivo real, no una píldora de azúcar, así que la brecha de 4.0 puntos sobrevive a una prueba más dura.
La ketamina racémica intravenosa muestra el mismo efecto, y más rápido. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo encontró que una sola infusión elevó las probabilidades de remisión aproximadamente siete veces a las 24 horas, con un número necesario a tratar de aproximadamente 5. También produjo una gran caída en las puntuaciones de depresión en el transcurso de un día.
Un metaanálisis separado en depresión resistente al tratamiento rastreó el momento. El efecto fue fuerte en 4 horas, alcanzó su punto máximo a las 24 horas, y todavía estaba presente, aunque más pequeño, a los 7 días. Las infusiones repetidas lo extendieron.
En el ensayo de prevención de recaídas detrás de la aprobación, los pacientes alcanzaron una remisión estable con esketamina y luego siguieron tomándola. Recayeron mucho menos a menudo que el grupo trasladado a un aerosol de placebo: 26.7 % frente a 45.3 %, un riesgo de recaída 51 % menor.
The Research & Studies
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Mood & stress
El aerosol nasal de esketamina más un nuevo antidepresivo oral alivió la depresión resistente al tratamiento 4.0 puntos más que el antidepresivo solo para el día 28
Añadir el aerosol nasal de esketamina a un antidepresivo recién iniciado alivió la depresión resistente al tratamiento más que el antidepresivo solo después de cuatro semanas.
El ensayo de fase 3 TRANSFORM-2 (Popova et al., Am J Psychiatry 2019) asignó aleatoriamente a 227 adultos con depresión resistente al tratamiento, definida como falta de respuesta a al menos dos antidepresivos en el episodio actual, a aerosol nasal de esketamina más un antidepresivo oral recién iniciado o a un antidepresivo recién iniciado más un aerosol nasal placebo. El criterio de valoración primario, el cambio en la puntuación MADRS desde el inicio hasta el día 28, favoreció a la esketamina en 4.0 puntos (IC del 95 %: -7.31 a -0.64). La disociación, las náuseas, el vértigo, la disgeusia y el mareo fueron más comunes con la esketamina y generalmente aparecieron poco después de la administración y se resolvieron en aproximadamente 1.5 horas.
The study · 1
Popova et al., efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray in treatment-resistant depression · Am J Psychiatry 2019;176:428-438
Una única infusión intravenosa de ketamina elevó las probabilidades de remisión aproximadamente siete veces a las 24 horas en un metaanálisis de ensayos aleatorizados
Al combinar los ensayos controlados, una única dosis de ketamina intravenosa mejoró bruscamente la depresión en un día, mucho más rápido que un antidepresivo estándar.
McGirr et al. (Psychol Med 2015) combinaron siete ensayos controlados aleatorizados intravenosos y uno intranasal (73 sujetos en brazos paralelos y 110 en diseños cruzados; 149 con trastorno depresivo mayor y 34 con trastorno bipolar). Frente a controles con solución salina o midazolam, la ketamina elevó la remisión a las 24 horas (RP 7.06; NNT 5), a los 3 días (RP 3.86) y a los 7 días (RP 4.00), con una diferencia de medias estandarizada de 0.90 a las 24 horas y una mayor eficacia en la depresión unipolar (DME 1.07) que en la bipolar (0.68). Se produjeron efectos psicotomiméticos transitorios, pero ninguna psicosis persistente ni viraje afectivo.
The study · 1
McGirr et al., systematic review and meta-analysis of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes · Psychol Med 2015;45:693-704
El efecto antidepresivo de una única infusión de ketamina alcanza su punto máximo a las 24 horas y disminuye a los 7 días, y las infusiones repetidas lo prolongan
El impulso de una infusión de ketamina es más fuerte a un día y comienza a desvanecerse en una semana, por lo que se administra como una serie de infusiones, no una sola vez.
Marcantoni et al. (J Affect Disord 2020) sintetizaron 28 estudios en 35 publicaciones sobre ketamina intravenosa subanestésica en la depresión resistente al tratamiento, examinando los resultados a las 4 horas, 24 horas y 7 días. Un efecto fuerte de la ketamina apareció dentro de las 4 horas y alcanzó su punto máximo a las 24 horas; permaneció presente pero disminuido a los 7 días. Múltiples infusiones produjeron un efecto potenciado y prolongado. Los autores señalaron que la seguridad y eficacia a largo plazo del uso prolongado de ketamina todavía están por establecerse.
The study · 1
Marcantoni et al., meta-analysis of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression · J Affect Disord 2020;277:831-841
Una única dosis de ketamina intravenosa redujo la ideación suicida en un día, con el efecto manteniéndose hasta una semana
En ensayos combinados, una dosis de ketamina intravenosa redujo los pensamientos suicidas en un día, y la caída duró hasta aproximadamente una semana.
Wilkinson et al. (Am J Psychiatry 2018) obtuvieron datos de participantes individuales de 10 de los 11 ensayos identificados que usaron solución salina o midazolam como control, analizando a los 167 participantes que tenían ideación suicida al inicio. La ketamina redujo la ideación suicida en un día tanto en medidas calificadas por el clínico como en autoinformes, con tamaños del efecto de d de Cohen de 0.48 a 0.85 sostenidos hasta una semana, y el beneficio se mantuvo tras ajustar por los cambios en la gravedad de la depresión.
The study · 1
Wilkinson et al., effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation, an individual participant data meta-analysis · Am J Psychiatry 2018;175:150-158
Continuar con la esketamina tras la remisión redujo la tasa de recaída aproximadamente a la mitad, por lo que el beneficio depende de la dosificación continuada
Las personas que siguieron tomando esketamina después de mejorar se mantuvieron bien con mucha más frecuencia que quienes la suspendieron, lo que demuestra que el beneficio debe mantenerse.
Daly et al. (JAMA Psychiatry 2019) incluyeron a 705 adultos con depresión resistente al tratamiento; 297 que alcanzaron una remisión estable o una respuesta estable tras una fase de inducción y optimización con esketamina más un antidepresivo oral fueron asignados aleatoriamente a continuar con la esketamina o pasar a un aerosol nasal de placebo, manteniendo el antidepresivo oral en ambos grupos. Entre los 176 pacientes en remisión estable, la recaída se produjo en el 26.7 % con esketamina continuada frente al 45.3 % con placebo (P de log-rank = 0.003, NNT 6); entre los que respondían de forma estable, 25.8 % frente a 57.6 % (NNT 4).
The study · 1
Daly et al., efficacy of esketamine nasal spray for relapse prevention in treatment-resistant depression · JAMA Psychiatry 2019;76:893-903
La esketamina mejoró los síntomas depresivos a las 4 y 24 horas en pacientes con riesgo inminente de suicidio, pero la separación del placebo había desaparecido para el día 25
Añadir esketamina a la atención estándar ayudó a pacientes deprimidos con alto riesgo de suicidio en cuestión de horas, pero su ventaja frente al placebo se había desvanecido hacia las tres semanas y media.
Canuso et al. (Am J Psychiatry 2018) asignaron aleatoriamente a 68 participantes con riesgo inminente de suicidio a esketamina 84 mg o placebo dos veces por semana durante cuatro semanas, junto con un tratamiento estándar integral. El criterio de valoración primario, el cambio en la MADRS a las 4 horas, favoreció a la esketamina (tamaño del efecto de 0.61), al igual que el momento de las 24 horas (0.65), pero no el día 25 (0.35). El ítem de pensamientos suicidas de la MADRS mejoró solo a las 4 horas, y el juicio global del clínico sobre el riesgo de suicidio no difirió significativamente entre grupos en ningún momento.
The study · 1
Canuso et al., intranasal esketamine for rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide · Am J Psychiatry 2018;175:620-630
How it works
La ketamina actúa bloqueando el receptor de glutamato NMDA y aumentando las conexiones entre las neuronas, un mecanismo distinto al de los antidepresivos basados en serotonina
La ketamina bloquea un receptor de glutamato y fortalece rápidamente las conexiones entre las células cerebrales, lo que constituye una vía diferente para mejorar el estado de ánimo respecto a la que siguen los antidepresivos basados en serotonina.
Según la revisión de Zanos y Gould (Mol Psychiatry 2018), la acción antidepresiva de la ketamina comienza con el antagonismo del receptor NMDA, que produce un aumento del glutamato y una señalización posterior que incrementa la sinaptogénesis en los circuitos reguladores del estado de ánimo a lo largo de horas. La revisión también señala que varios mecanismos, incluidas las acciones de los metabolitos de la ketamina, siguen bajo investigación, por lo que la explicación de cómo la farmacología aguda produce un cambio duradero del estado de ánimo no está completamente resuelta.
The study · 1
Zanos and Gould, mechanisms of ketamine action as an antidepressant · Mol Psychiatry 2018;23:801-811
Cómo Funciona
La ketamina funciona bloqueando el receptor de glutamato NMDA, y esa única acción inicia una cascada que los antidepresivos más antiguos nunca desencadenan. Los fármacos estándar elevan la serotonina o la noradrenalina y tardan semanas en cambiar el estado de ánimo. La ketamina, en cambio, produce un aumento rápido en la señalización de glutamato y, en las horas que siguen, un incremento en las conexiones entre neuronas en los circuitos reguladores del estado de ánimo. Este es un mecanismo diferente del receptor de serotonina 5-HT2A sobre el que actúan los psicodélicos clásicos, por lo que la ketamina se agrupa con los disociativos en lugar de con la psilocibina.
What Happens Across a Course of Treatment
1The single dose
Ketamine blocks NMDA receptors and triggers a brief rise in glutamate signaling. During the dose the person experiences dissociation, a sense of detachment from the body and surroundings. Blood pressure and heart rate rise transiently, and there is sometimes nausea. These acute effects are why the dose is given in a clinic with monitoring, and they settle within hours.
2The hours after
Over the hours following the dose, mood often lifts and suicidal thoughts often ease, faster than any standard antidepressant acts. The proposed mechanism is a short window of new synaptic connections in mood-regulating circuits, driven by the glutamate surge the block sets off. Mechanism alone does not establish clinical benefit, and the size of the lasting effect is still being worked out.
3Days to weeks, and maintenance
The effect of a single dose fades within days to weeks. This is why intravenous ketamine is given as a series of infusions and esketamine as an induction course followed by maintenance dosing. The benefit lasts only while dosing continues; a single dose does not reset the depression.
La Posición Legal
En la ley, la ketamina se divide en sus dos formas, y las dos se tratan de manera muy diferente en los Estados Unidos:
- La ketamina racémica es una sustancia controlada de Lista III, aprobada por la FDA como anestésico. Su uso para la depresión es fuera de etiqueta, administrada como infusión intravenosa en una clínica. La prescripción fuera de etiqueta de un fármaco aprobado es legal y común, pero se queda corta de una aprobación formal para la depresión.
- El aerosol nasal de esketamina está aprobado para la depresión resistente al tratamiento y, por separado, para los síntomas depresivos con pensamientos suicidas. Se dispensa solo a través de un programa restringido en entornos de atención médica certificados, donde el paciente es monitoreado durante aproximadamente dos horas después de cada dosis.
- Ninguna está disponible mediante prescripción ordinaria para tomar en casa, y ambas se administran bajo supervisión debido a la disociación aguda y el aumento de la presión arterial.
Ambas formas son tratamientos legítimos y regulados, accesibles a través de un psiquiatra o una clínica certificada, y los riesgos se asocian principalmente al uso frecuente, de dosis alta, o sin supervisión.
La Visión de la Medicina China
La medicina china tiene un marco de larga data para los estados alterados de la mente, y se inclina hacia la cautela. Se dice que el Corazón alberga al Shen, el espíritu o la conciencia, y el pensamiento claro, la emoción estable, y el sueño reparador se interpretan como signos de un Shen asentado. Una mente inundada, desorientada, o arrojada al miedo o la agitación se describe como una alteración del Shen. La tradición clásica trata tal alteración como algo que hay que calmar y anclar. El sesgo de la medicina es hacia el asentamiento: asentar el Shen y armonizar el Corazón y el Hígado. Una mente dispersa se enraíza de vuelta en el cuerpo a través de la quietud, la respiración, y una vida regular.
Bajo este marco, la disociación de la ketamina se interpreta como un aflojamiento deliberado del Shen de su ancla. La tradición abordaría eso con cuidado, especialmente en alguien ya agotado, agitado, o inestable, y sobre todo fuera de un entorno tranquilo y supervisado. En los propios términos de la tradición, esto coincide con lo que muestran los ensayos: un efecto fuerte, de corta duración, ligado al entorno y a la supervisión. La tradición preventiva más amplia del Yang Sheng, nutrir la vida, pone primero las prácticas diarias autodirigidas y trata las intervenciones potentes que alteran la mente como un último paso, cuidadosamente establecido.
Cautions For This Practice
Extra restraintEverything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.
El uso frecuente de ketamina a dosis altas puede causar cistitis ulcerosa grave, una lesión vesical dolorosa y a veces duradera
Shahani et al. (Urology 2007) describieron a nueve consumidores diarios de ketamina con disuria intensa, frecuencia urinaria, urgencia y hematuria macroscópica. Los urocultivos fueron estériles; la TC mostró un engrosamiento marcado de la pared vesical, capacidad reducida y trabeculación perivesicular; la cistoscopia mostró cistitis ulcerosa grave, y las biopsias mostraron denudación epitelial e inflamación. La suspensión de la ketamina, junto con pentosano polisulfato, produjo cierto alivio sintomático. Informes posteriores confirmaron el síndrome y su dependencia de la dosis y la frecuencia.Shahani et al., ketamine-associated ulcerative cystitis, a new clinical entity
The acute effects need supervision
Every dose causes dissociation. It also raises blood pressure and heart rate briefly, and can bring nausea, vertigo, or an altered sense of taste. These are the reason the treatment is given in a clinic with monitoring. Anyone with uncontrolled high blood pressure, unstable heart disease, or an aneurysm is at higher risk from the blood-pressure rise and should raise it with the prescribing clinician.
Bladder and urinary toxicity with frequent high-dose use
Frequent, high-dose ketamine, the pattern in heavy recreational use, can cause a severe bladder-wall inflammation called ketamine cystitis. Symptoms are painful, frequent, urgent urination and blood in the urine; in the worst cases the bladder damage lasts. This risk rises with dose and frequency. It is one of the strongest reasons the treatment is dose-controlled and supervised, and one of the clearest harms of unsupervised use.
Abuse and dependence potential
Ketamine carries potential for misuse and psychological dependence. That is why it is a controlled substance and why clinic use is monitored. A history of substance use disorder is a reason for particular care. Separately, the long-term safety of extended maintenance is not yet fully mapped.
Who should be especially careful
A personal or family history of psychosis is an important reason for caution, because dissociatives can worsen psychotic symptoms. Pregnancy, uncontrolled hypertension, and active substance use disorder all change whether and how the treatment should be used. There is no dosing or sourcing here; the pathway that has been studied is a dose-controlled, supervised one.
Ketamine and esketamine are real, clinically used treatments for depression. The antidepressant effect is fast and repeatable. The risk turns on the setting: it is far lower in a dose-controlled, supervised course than in frequent, unsupervised high-dose use. For anything touching your own care, work with a qualified clinician.
Preguntas Frecuentes
¿Funciona la ketamina para la depresión?
Sí. Pero se estudia principalmente en la depresión resistente al tratamiento, así que es una opción de línea posterior, usada después de que otros antidepresivos han fallado.
¿Cuál es la diferencia entre la ketamina y la esketamina?
La diferencia que importa es regulatoria. La esketamina tiene la etiqueta de la FDA y un programa de dosificación definido; la ketamina intravenosa tiene el cuerpo más grande de evidencia de ensayos para un efecto rápido.
¿Ayuda con los pensamientos suicidas?
Sí, rápido y por una ventana limitada. Un metaanálisis de participantes individuales encontró que una sola dosis de ketamina intravenosa redujo el pensamiento suicida en el transcurso de un día. El efecto de moderado a grande se mantuvo hasta una semana y funcionó en parte separado del cambio en el estado de ánimo general. Un ensayo de esketamina en personas con riesgo inminente de suicidio mostró una mejora clara a las 4 y 24 horas, pero la separación ya no era significativa para el día 25. El efecto es rápido pero limitado en el tiempo, por lo que funciona junto con la atención continua.
¿Es segura la ketamina, y es adictiva?
Los riesgos son reales y suben con la dosis y la frecuencia. El patrón recreativo intenso, dosis altas tomadas a menudo y sin supervisión, es donde se concentran el daño vesical grave y la dependencia. La versión de clínica usa dosis controladas en un horario fijo, así que la misma molécula lleva mucho menos de ese riesgo. Si es "segura" depende casi por completo de a cuál de esos dos entornos te refieras.
Profundiza Más
- Psicodélicos en la salud mental: el campo más amplio, donde la ketamina se sitúa junto a la psilocibina para la depresión y la terapia asistida con MDMA para el estrés postraumático. El problema del cegamiento y la ley se exponen ahí.
- Depresión: qué realmente ayuda: la gama completa de tratamientos para la depresión, y dónde se sitúa una opción de acción rápida como la ketamina entre las que tienen un historial más largo.
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Thomas Dehli, Founder & Editor, Sacred Lotus
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