Los senolíticos son compuestos destinados a eliminar las células senescentes: células desgastadas que dejan de dividirse pero no mueren. Se acumulan en el tejido envejecido y liberan señales inflamatorias. En ratones los resultados son sólidos: eliminar estas células mantuvo varios órganos más sanos y, en animales de envejecimiento normal, prolongó la esperanza de vida mediana. En personas el trabajo son dos pequeños estudios piloto.
Uno incluyó a 14 pacientes con fibrosis pulmonar, el otro a 9 con enfermedad renal diabética. Ambos midieron marcadores celulares y función física; ninguno midió la supervivencia. Los agentes abarcan un amplio rango, desde el dasatinib, un fármaco oncológico de prescripción, hasta la fisetina y la quercetina, flavonoides que se venden como suplementos corrientes. No se ha demostrado que ningún senolítico prolongue la vida humana ni prevenga una enfermedad relacionada con la edad.
Findings & Outcomes
Qué Es
Los senolíticos son compuestos que eliminan las células senescentes, a veces llamadas células zombis: células que dejan de dividirse pero no mueren, por lo que se acumulan en el tejido a medida que el cuerpo envejece. La senescencia celular es uno de los doce distintivos reconocidos en la biología del envejecimiento, los procesos cuya acumulación define el envejecimiento.
Senescent Cells and How Senolytics Target Them
1Cells stop dividing but do not die off
With age and stress, some cells enter senescence. They stop dividing, switch on survival programs that block the usual self-destruct signal, and remain in the tissue instead of being cleared away.
2They leak the SASP
These lingering cells secrete a mix of inflammatory signals, the senescence-associated secretory phenotype, or SASP. In this way a small number of non-dividing cells can irritate neighboring healthy tissue and sustain a low, steady background of inflammation.
3Senolytics trigger senescent-cell death
Senolytic compounds block the survival programs that senescent cells depend on, so those cells finally self-destruct as they were blocked from doing. The aim is to remove them while leaving healthy dividing cells largely alone.
Lo que Muestra la Investigación
Los datos más sólidos provienen de ratones, y muestran causalidad. Los estudios más convincentes utilizaron un interruptor genético que elimina las células senescentes sin necesidad de ningún fármaco. Solo ese diseño puede demostrar que las células impulsan activamente el envejecimiento. La eliminación de las células mantuvo varios órganos más sanos, y en animales envejecidos de forma natural aumentó la esperanza de vida mediana. Entre las intervenciones sobre el envejecimiento, esta es una de las más fundamentadas mecánicamente, y los datos causales en ratones son inusualmente claros. Los estudios de fármacos en ratones son un paso más débiles. Se probaron dasatinib más quercetina, fisetina y navitoclax frente a medidas de función, salud tisular y esperanza de vida.
En humanos la evidencia es más escasa: dos pequeños estudios piloto abiertos, ninguno con grupo de control. El primero incluyó a 14 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, hizo seguimiento de marcadores celulares y pruebas breves de función física, y reportó una mejor función física, como la distancia de caminata. El segundo incluyó a nueve pacientes con enfermedad renal diabética y siguió los marcadores de senescencia y la movilidad durante días a semanas. Ninguno de los dos estudios piloto midió la supervivencia ni un resultado de la enfermedad.
Los resultados sólidos en ratones a menudo no se han logrado replicar en las personas.
Ambos estudios piloto, y la revisión más citada sobre el tema, provienen principalmente de un solo grupo de investigación de Mayo Clinic. Algunos de sus miembros poseen patentes o intereses financieros en fármacos senolíticos.
The Research & Studies
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How it works
Las células senescentes liberan señales inflamatorias del SASP que dañan el tejido cercano
Las células desgastadas que no se eliminan liberan señales inflamatorias que irritan el tejido sano que las rodea.
Las células senescentes que persisten en el tejido secretan una mezcla de citocinas inflamatorias, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas, definida como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Esta secreción permite que un pequeño número de células que ya no se dividen perturben el tejido sano circundante y mantengan una inflamación de bajo grado. El SASP está bien caracterizado en estudios celulares y tisulares; cuánto contribuye al deterioro relacionado con la edad de una persona concreta, frente a otros procesos del envejecimiento, es más difícil de aislar.
The study · 1
Coppé 2008, PLoS Biology · PLoS Biology, 2008
Los senolíticos desactivan los programas de supervivencia de los que dependen las células senescentes
Las células senescentes se mantienen vivas activando programas de supervivencia; los senolíticos desactivan esos programas para que las células desgastadas se autodestruyan.
Las células senescentes sobreviven potenciando redes antiapoptóticas (pro-supervivencia). Mapear esas redes identificó a dasatinib y quercetina como los primeros senolíticos, compuestos que bloquean las señales de supervivencia para que las células senescentes sufran la muerte programada a la que se habían estado resistiendo, mientras que las células que se dividen se ven en gran medida respetadas. La selectividad es parcial y varía según el tipo celular: ningún compuesto único elimina de forma limpia solo las células senescentes, y todavía se están definiendo las mejores dianas farmacológicas.
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Zhu 2015, Aging Cell · Aging Cell, 2015
El navitoclax bloquea las proteínas de supervivencia BCL-2 y eliminó células senescentes en ratones
El navitoclax bloquea una proteína de supervivencia de la que dependen las células senescentes, lo cual las eliminó y rejuveneció células madre envejecidas en ratones.
El navitoclax (ABT263) inhibe las proteínas de supervivencia BCL-2 y BCL-xL de las que dependen las células senescentes. En ratones envejecidos e irradiados, eliminó las células senescentes y rejuveneció células madre hematopoyéticas y musculares envejecidas. El BCL-xL también es necesario para las plaquetas, así que esta acción sobre el objetivo reduce el recuento de plaquetas, un efecto limitante de la dosis que ha determinado cómo se prueba el fármaco.
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Chang 2016, Nature Medicine · Nature Medicine, 2016
Un ciclo de tres días redujo el recuento de células senescentes en nueve personas con enfermedad renal diabética
Un ciclo corto de senolíticos redujo de forma medible el recuento de células desgastadas en tejido humano, la primera prueba directa de que estos fármacos eliminan células senescentes en personas.
En un estudio piloto abierto en personas con enfermedad renal diabética, tres días de dasatinib más quercetina redujeron el número de células senescentes en biopsias de grasa y piel, y disminuyeron varios factores inflamatorios circulantes del SASP medidos 11 días después. Solo nueve participantes lo completaron, no hubo grupo control, y se midió el recuento de células, no la función renal ni ningún resultado de salud.
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Hickson 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019
Longevity And Mortality
Eliminar las células senescentes retrasó el envejecimiento de la grasa, el músculo y el ojo en ratones
Eliminar las células senescentes mantuvo a los ratones envejecidos más sanos durante más tiempo, retrasando la pérdida de tejido muscular y graso y la aparición de cataratas.
En ratones modificados genéticamente, activar la eliminación de células senescentes positivas para p16 retrasó la aparición de cambios relacionados con la edad en la grasa, el músculo esquelético y el ojo, y ralentizó la progresión de trastornos ya en curso. Esto usó un interruptor genético para eliminar las células, no un fármaco senolítico, así que demuestra que las células senescentes impulsan estos trastornos; no demuestra que cualquier pastilla lo haga.
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Baker 2011, Nature · Nature, 2011
Eliminar las células senescentes alargó la esperanza de vida mediana en ratones envejecidos
Eliminar las células senescentes permitió que ratones envejecidos comunes vivieran significativamente más tiempo y mantuvo varios órganos funcionando mejor.
Eliminar las células senescentes positivas para p16 en ratones envejecidos de forma normal alargó la esperanza de vida mediana en dos fondos genéticos y retrasó el deterioro relacionado con la edad del riñón, el corazón y la grasa, sin un aumento de la enfermedad en etapas tardías. La eliminación fue de nuevo genética, no farmacológica, y los resultados de esperanza de vida en ratones a menudo no se han trasladado a las personas; esta es una señal animal sólida, no una señal humana.
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Baker 2016, Nature · Nature, 2016
La fisetina redujo los marcadores de senescencia y alargó la esperanza de vida en ratones envejecidos
La fisetina, un compuesto vegetal, redujo los marcadores de células senescentes y alargó la vida en ratones envejecidos.
La fisetina, un flavonoide presente en las fresas y otras plantas, redujo los marcadores de senescencia en varios tejidos de ratones envejecidos y alargó la esperanza de vida mediana y máxima incluso cuando se empezó a administrar tarde en la vida. Las dosis fueron altas en relación con lo que aporta la dieta, el trabajo es en ratones, y un suplemento comprado a dosis nutricionales no es lo mismo que la intervención que se probó.
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Yousefzadeh 2018, EBioMedicine · EBioMedicine, 2018
Ningún ensayo en humanos ha demostrado todavía que los senolíticos alarguen la vida o prevengan enfermedades
En personas, los senolíticos han movido marcadores celulares y pequeñas pruebas de función hasta ahora, y ningún estudio ha demostrado que hagan que alguien viva más tiempo o se enferme menos.
En todo el campo, los ensayos senolíticos en humanos siguen siendo de fase temprana y pequeños, y han medido biomarcadores como el recuento de células senescentes y pruebas de función física, no la supervivencia, los años libres de enfermedad ni otros resultados duros. Ningún ensayo ha demostrado todavía que los senolíticos alarguen la vida humana o prevengan una enfermedad relacionada con la edad. Esto describe dónde se encuentran actualmente los ensayos, y hay varios estudios más grandes en curso; es una afirmación sobre lo que se ha medido, no una conclusión de que el efecto esté ausente.
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Kirkland 2020, Journal of Internal Medicine · Journal of Internal Medicine, 2020
Muscle And Strength
El dasatinib más quercetina mejoró la velocidad de marcha y la fuerza en ratones envejecidos
La combinación de dasatinib y quercetina hizo que ratones viejos fueran más rápidos, más fuertes y más activos, e incluso unas pocas células senescentes bastaron para debilitar a ratones jóvenes.
El dasatinib más quercetina de forma intermitente mejoró la velocidad de marcha, la resistencia y la fuerza de agarre en ratones envejecidos de forma natural, y trasplantar un pequeño número de células senescentes a ratones jóvenes bastó para causar disfunción física, que los senolíticos redujeron después. Estas son medidas de función en ratones; no se ha demostrado que la misma pauta intermitente mejore la fuerza o la movilidad en personas sanas.
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Xu 2018, Nature Medicine · Nature Medicine, 2018
Respiratory
En 14 pacientes con fibrosis pulmonar, la distancia caminada y la velocidad de marcha mejoraron mientras la función pulmonar no cambió
En el primer ensayo en humanos, personas con una grave enfermedad de cicatrización pulmonar pudieron caminar un poco más lejos y moverse un poco más rápido tras tomar senolíticos, aunque su función pulmonar en sí no cambió.
En el primer estudio senolítico en humanos, 14 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tomaron dasatinib más quercetina de forma intermitente durante tres semanas. Las medidas de función física mejoraron, incluidas la distancia recorrida en seis minutos y la velocidad de marcha, mientras que la función pulmonar y otras medidas clínicas no cambiaron. Fue pequeño, abierto y sin grupo control, así que la mejora podría reflejar expectativa o práctica en las pruebas; muestra viabilidad y una señal, no un beneficio demostrado.
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Justice 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019
Cómo Funciona
Durante la mayor parte del siglo XX, las células senescentes se consideraron protectoras. Una célula que ha dejado de dividirse no puede convertirse en un tumor, por lo que la senescencia suprime el cáncer, y esa función sigue vigente. El daño aparece más tarde, una vez que estas células se acumulan en el tejido envejecido y permanecen allí.
Los agentes llegan a la célula por diferentes vías. Dasatinib y quercetina se administran juntos, llamado D más Q, porque los dos cubren diferentes tipos celulares: dasatinib actúa con más fuerza sobre algunas células senescentes, quercetina sobre otras. Navitoclax funciona de otra manera, bloqueando directamente la familia de proteínas de supervivencia BCL-2.
La dosificación se deriva de esa biología. Los senolíticos se administran en ciclos cortos e intermitentes espaciados por semanas. Una célula senescente tarda semanas en reconstituirse, por lo que un ciclo corto puede eliminar un lote sin que el fármaco necesite permanecer en el cuerpo. La exposición corta mantiene bajos los efectos secundarios.
Para Profundizar
- La biología del envejecimiento: dónde se ubica la senescencia celular entre los doce sellos distintivos, y por qué eliminarla es una idea entre muchas.
- Autofagia: el reciclaje rutinario que la célula hace de sus propias piezas desgastadas, un brazo relacionado pero distinto de la limpieza celular.
- Urolitina A: otro compuesto orientado a la renovación celular, con pequeños ensayos en humanos y una comercialización desmedida.
La Perspectiva de la Medicina China
La tradición es anterior al concepto de célula senescente, por lo que no nombra ninguna hierba ni canal para ella. Dos de sus ideas más amplias aún se acercan a donde actúan los senolíticos.
La primera es la renovación. La medicina china entiende la salud, en parte, como el libre movimiento de las sustancias del cuerpo. Los clásicos cuentan la acumulación de lo rancio, lo estancado y la turbidez entre las raíces de la enfermedad. Eliminar las células senescentes para que el tejido sano pueda renovarse es un paralelo aproximado.
La segunda es el Riñón y su reserva de Jing, la esencia, la profunda reserva constitucional que una persona va agotando a lo largo de la vida. Los clásicos describen su declive con signos cercanos a lo que la medicina moderna llama envejecimiento.
La medicina china no considera que despejar sea siempre bueno. La tradición separa el drenaje, destinado a limpiar el cuerpo, de la tonificación, destinada a reconstruir a una persona debilitada. Los textos clásicos advierten que drenar a una persona débil o debilitada puede causar daño. Un método drenante y frío en alguien debilitado lesiona esa reserva profunda.
Cautions For This Practice
Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.
Dasatinib is a prescription cancer drug
Dasatinib is an approved leukemia chemotherapy, and it carries the side effects of one, including fluid around the lungs, lowered blood counts, and bleeding risk. In senolytic research it is used only in monitored clinical trials, in short intermittent courses.
Navitoclax lowers platelet counts
Navitoclax blocks a survival protein that platelets also rely on, so it reduces the platelet count and raises bleeding risk. It remains an investigational drug studied under close monitoring.
Senolytic doses of fisetin and quercetin are not established
Fisetin and quercetin are sold as ordinary supplements at nutritional doses. Senolytic research uses far larger, intermittent doses. Their safety and benefit in people are not established.
This is not a do-it-yourself protocol
The senolytic trials are run in monitored clinical settings, with medical screening, defined doses, and follow-up. A dasatinib course sourced outside that setting skips every one of those safeguards.
These compounds interact with medications
Quercetin and dasatinib both affect the enzymes and transporters that clear other drugs, so they can change the blood levels of medicines a person already takes. Anyone on prescription drugs would want a pharmacist or clinician to check for interactions.
No safety data in pregnancy or breastfeeding
None of these compounds has safety data at senolytic doses during pregnancy or breastfeeding, so they are best avoided in those periods.
Start slow, be smart, read the research, and consult a professional if you have any concerns. This is here to inform your choice, not make it for you.
Preguntas Frecuentes
¿Los senolíticos prolongarán la esperanza de vida humana?
No según la evidencia actual. En ratones, eliminar las células senescentes aumentó la esperanza de vida media y mantuvo los órganos más sanos, pero el efecto no se ha probado en personas. Los estudios piloto en humanos siguieron marcadores y función durante unas pocas semanas; ninguno hizo seguimiento de la supervivencia. Los ensayos humanos más grandes y con potencia estadística para resultados clínicos, actualmente en curso, son los primeros diseñados para responder a esta pregunta.
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Thomas Dehli, Founder & Editor, Sacred Lotus
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