Science: Tratamientos para la COVID-19: lo que encontraron los ensayos sobre remdesivir e ivermectina

En 2020, el remdesivir se convirtió en el primer tratamiento con aprobación completa para la COVID-19. Nunca demostró que mantuviera con vida a los pacientes. La ivermectina, un genérico económico probado en miles de pacientes ambulatorios, no ayudó en absoluto contra la enfermedad.

Qué Se Proponían Probar los Ensayos

El remdesivir es un antiviral intravenoso, creado primero contra otros virus y reutilizado en 2020 para el que causa la COVID-19. La ivermectina es un antiparasitario oral, uno de los medicamentos más utilizados del mundo. Ambos eran candidatos razonables al inicio de la pandemia, y ambos se probaron frente a placebo o atención estándar en grandes ensayos aleatorizados.

Qué Encontraron los Ensayos

Remdesivir: recuperación más rápida, sin beneficio claro en la supervivencia

En el ensayo ACTT-1, Beigel y sus colegas asignaron aleatoriamente a 1062 pacientes hospitalizados. El remdesivir acortó la mediana del tiempo hasta la recuperación de 15 días a 10, una razón de tasas de recuperación de 1.29. Las muertes fueron del 6.7 % con el fármaco frente al 11.9 % con placebo hacia el día 15, pero esa diferencia no alcanzó significación estadística (razón de riesgo 0.73, IC del 95% 0.52 a 1.03).

La prueba más grande y decisiva provino del ensayo SOLIDARITY de la OMS, realizado en 405 hospitales de 30 países. La muerte ocurrió en 301 de 2743 pacientes con remdesivir y 303 de 2708 controles, una razón de tasas de 0.95 (IC del 95% 0.81 a 1.11). El ensayo concluyó que el fármaco tenía poco o ningún efecto sobre la supervivencia, la necesidad de ventilación o la duración de la estancia. La recuperación más rápida es un resultado aparte. En cuanto a la muerte, el ensayo más grande no encontró un beneficio claro.

El propio panel de directrices vivas de la OMS luego evaluó los datos agrupados. El 20 de noviembre de 2020, tras revisar cuatro ensayos internacionales que abarcaban a más de 7000 pacientes, emitió una recomendación condicional en contra del remdesivir para pacientes hospitalizados. Un fármaco puede obtener aprobación por acortar una enfermedad antes de que alguien demuestre que salva vidas; el remdesivir lo hizo.

Ivermectina: sin beneficio contra la COVID-19

La ivermectina se probó en ensayos ambulatorios grandes y cuidadosos. TOGETHER asignó a 1358 pacientes ambulatorios de mayor riesgo a ivermectina o placebo, y no encontró disminución en la hospitalización ni en la estancia prolongada en el servicio de urgencias (riesgo relativo 0.90). ACTIV-6 dio a 1591 pacientes ambulatorios el fármaco o placebo, sin recuperación más rápida (hazard ratio 1.07). La mediana de recuperación fue de 12 días frente a 13 con placebo, y las hospitalizaciones o muertes coincidieron en 1.2 % en cada grupo. Una revisión Cochrane que combinó la evidencia aleatorizada llegó al mismo resultado. A las dosis probadas, la ivermectina no ayudó contra la COVID-19.

The Research & Studies

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Respiratory Infection

El remdesivir aceleró la recuperación de 15 días a 10, pero no mostró beneficio de supervivencia (razón de tasas 0.95)Established

In plain terms

El remdesivir ayudó a los pacientes hospitalizados a recuperarse unos días más rápido, pero no redujo claramente las muertes. El ensayo más grande, el estudio SOLIDARITY de la OMS, no encontró ningún beneficio de supervivencia.

In detail

Beigel y colaboradores (ACTT-1) aleatorizaron a 1062 pacientes hospitalizados y encontraron que el remdesivir acortó la mediana del tiempo de recuperación de 15 días a 10 (razón de tasas de recuperación 1.29; IC del 95 % 1.12 a 1.49); la mortalidad de Kaplan-Meier fue del 6.7 % con remdesivir frente al 11.9 % con placebo (hazard ratio 0.73; IC del 95 % 0.52 a 1.03), una diferencia que no alcanzó significación estadística. Pan y colaboradores, en el ensayo SOLIDARITY de la OMS en 405 hospitales de 30 países, encontraron muerte en 301 de 2743 pacientes con remdesivir frente a 303 de 2708 controles (razón de tasas 0.95; IC del 95 % 0.81 a 1.11), y concluyeron que el remdesivir tenía poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, según se juzgó por la mortalidad, la ventilación y la estancia hospitalaria. Una recuperación más rápida es un resultado aparte; en cuanto a la supervivencia, el resultado que más importa, el ensayo más sólido no encontró un beneficio claro.

Who this may not transfer to:Measured in hospitalized adults with COVID-19; these are findings about inpatient treatment, not prevention or mild illness at home.

The studies · 2

Beigel et al., remdesivir for the treatment of Covid-19: final report (ACTT-1) · N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826

Pan et al., repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results · N Engl J Med 2021;384(6):497-511

La OMS recomendó no usar remdesivir tras combinar cuatro ensayos con más de 7000 pacientesEstablished

In plain terms

El panel de directrices de la Organización Mundial de la Salud revisó los datos combinados de los ensayos y, en noviembre de 2020, recomendó no usar remdesivir en pacientes hospitalizados.

In detail

Agarwal y colaboradores, en la directriz viva de la OMS de las Recomendaciones Rápidas del BMJ sobre fármacos para la covid-19 (BMJ 2020;370:m3379), informaron de una recomendación condicional del Grupo de Desarrollo de Directrices de la OMS en contra del remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19, independientemente de la gravedad. El panel combinó evidencia de cuatro ensayos aleatorizados internacionales con más de 7000 pacientes y no encontró ningún efecto importante sobre la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica, el tiempo hasta la mejoría clínica u otros resultados importantes para los pacientes. Una recomendación condicional refleja evidencia de baja certeza: el panel no concluyó que el fármaco sea dañino, solo que los ensayos combinados no mostraron que mejorara los resultados que importan a los pacientes. La recomendación se publicó el 20 de noviembre de 2020; la FDA había otorgado la aprobación completa del remdesivir el 22 de octubre de 2020.

Who this may not transfer to:A guideline judgment about treating hospitalized COVID-19 patients; it does not address prevention, outpatient use, or later variants and treatments.

The study · 1

Agarwal et al., a living WHO guideline on drugs for covid-19 · BMJ 2020;370:m3379

La ivermectina no dio ningún beneficio para la COVID-19 en ensayos aleatorizados con 1358 y 1591 pacientes ambulatoriosEstablished

In plain terms

Los ensayos grandes y cuidadosos de ivermectina para la COVID-19 resultaron nulos: no redujo la hospitalización, no aceleró la recuperación ni redujo las muertes. Es un medicamento importante contra los parásitos, pero no ayudó contra la COVID-19 a las dosis estudiadas.

In detail

Reis y colaboradores, en el ensayo de plataforma aleatorizado TOGETHER, asignaron a 1358 pacientes ambulatorios de mayor riesgo con COVID-19 temprana a ivermectina (400 microgramos por kilogramo durante 3 días) o placebo y no encontraron una reducción significativa en el resultado principal de hospitalización u observación prolongada en urgencias (riesgo relativo 0.90; intervalo de credibilidad bayesiano del 95 % 0.70 a 1.16). Naggie y colaboradores, en el ensayo de plataforma ACTIV-6, administraron a 1591 pacientes ambulatorios estadounidenses la misma dosis de ivermectina o placebo y no encontraron mejoría en el tiempo hasta la recuperación sostenida (hazard ratio 1.07; intervalo de credibilidad del 95 % 0.96 a 1.17; recuperación mediana de 12 frente a 13 días), con hospitalizaciones o muertes iguales en ambos grupos (1.2 % cada uno). Popp y colaboradores, en una revisión sistemática Cochrane, combinaron la evidencia aleatorizada y concluyeron que la ivermectina tiene poco o ningún efecto sobre la mortalidad, la progresión clínica o el ingreso hospitalario en la COVID-19. La ivermectina es un antiparasitario reconocido con el Nobel, con una eficacia sólida y establecida contra las enfermedades parasitarias para las que está autorizada; para la COVID-19, la evidencia aleatorizada resolvió la cuestión en dirección nula.

Who this may not transfer to:Measured in mostly outpatient adults with early COVID-19; it says nothing about ivermectin's established use for parasitic disease.

The studies · 3

Reis et al., effect of early treatment with ivermectin among patients with Covid-19 (TOGETHER) · N Engl J Med 2022;386(18):1721-1731

Naggie et al., effect of ivermectin vs placebo on time to sustained recovery in outpatients with COVID-19 (ACTIV-6) · JAMA 2022;328(16):1595-1603

Popp et al., ivermectin for preventing and treating COVID-19 · Cochrane Database Syst Rev 2022;6:CD015017

Esas filas llevan grados distintos por diseño. La fila de supervivencia del remdesivir y la fila de la ivermectina se basan en grandes ensayos aleatorizados, más de 1000 pacientes cada una, y se califican como fuertes. La fila de la directriz de la OMS se califica como fuerte en cuanto a lo que respaldaba la evidencia agrupada. Las señales hepáticas y renales se califican como emergentes, porque una base de datos de notificación espontánea es una evidencia más débil que un ensayo controlado.

Cómo Se Suponía Que Funcionaban Estos Fármacos

Como análogo de nucleótido, el remdesivir bloquea la enzima que el virus utiliza para copiar su genoma, ralentizando la replicación. Por eso se esperaba que ayudara a los pacientes hospitalizados en los ensayos de 2020.

La ivermectina se une a canales iónicos que los parásitos poseen y que los mamíferos en gran medida no tienen, la razón por la que elimina gusanos y ácaros de forma segura. El argumento a su favor contra la COVID-19 provino de estudios de cultivo celular de 2020, donde altas concentraciones suprimieron el virus. Esas concentraciones se situaban muy por encima de lo que alcanza una dosis oral estándar en el cuerpo, una razón por la que se necesitaron los ensayos clínicos para resolver la cuestión.

La Seguridad al Tratar a Millones de Personas

Un ensayo controlado sigue de cerca a un grupo seleccionado, por lo que algunos daños más raros solo salen a la luz después de que un fármaco llega a números muy grandes de pacientes comunes. La notificación de seguridad global marcó eventos hepáticos y renales con más frecuencia para el remdesivir que para fármacos comparables, registrados en la base de datos de seguridad de la OMS hacia 2021. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 desarrollan con frecuencia lesión hepática y renal por la propia enfermedad, por lo que un reporte puede señalar la enfermedad tanto como el fármaco. Una señal de desproporcionalidad procedente de reportes espontáneos marca a un fármaco para su investigación, pero no demuestra que causara ningún caso en particular. Las señales tienen más peso porque el remdesivir nunca demostró que salvara vidas.

Una señal de notificación es una razón para examinar más de cerca un fármaco, nunca una prueba de que haya dañado a un paciente en particular.

Para Profundizar

La evidencia sobre la COVID-19 presentada aquí se conecta con tres páginas relacionadas:

• Ivermectina, el antiparasitario en detalle, qué trata y las dosis utilizadas.
• COVID persistente, la condición posviral reconocida y qué ayuda a las personas que viven con ella.
• Expectativa y creencia, por qué un tratamiento puede sentirse eficaz incluso cuando un ensayo no encuentra beneficio.

Preguntas Frecuentes

¿Por qué la OMS recomendó en contra de un fármaco que la FDA había aprobado?

En 2020, la FDA y la OMS llegaron a decisiones opuestas sobre el mismo fármaco. La FDA preguntó si el remdesivir superaba al placebo en un criterio de valoración medido, y los datos de recuperación superaron ese umbral. El panel de la OMS preguntó si los ensayos agrupados ayudaban a los pacientes a sobrevivir, y determinó que no lo habían hecho. Su veredicto fue una recomendación condicional basada en evidencia de baja certeza. El panel no encontró que el fármaco dañe a los pacientes.

¿Cuáles son las señales hepáticas y renales?

En términos médicos, estos son eventos adversos hepatobiliares (hígado) y renales (riñón), señalados durante la pandemia de COVID-19. Provienen de una base de datos de notificación espontánea, donde los clínicos registran una reacción sospechosa a un fármaco después de observarla. Una señal de desproporcionalidad significa que un fármaco recibió esos reportes a una tasa más alta que otros fármacos. Así fue como se señalaron por primera vez los reportes hepáticos y renales.

¿Funcionó la ivermectina para la COVID-19?

Para la COVID-19, no. Los grandes ensayos ambulatorios de 2022 no encontraron beneficio a esas dosis. La ivermectina sigue siendo un medicamento genuinamente eficaz, reconocido con un Nobel, contra parásitos como la oncocercosis (ceguera de los ríos) y la sarna. Los ensayos de 2022 descartan la ivermectina para la COVID-19; no dicen nada sobre su uso contra parásitos, donde sigue funcionando.

Cautions

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Eventos adversos hepáticos (hepatobiliares) notificados de forma desproporcionada para el remdesivir una vez usado a gran escala

Kim y colaboradores analizaron notificaciones individuales de casos de seguridad en VigiBase, la base de datos internacional de farmacovigilancia de la OMS, y encontraron una señal de desproporcionalidad para las reacciones adversas hepatobiliares asociadas con el remdesivir, en comparación con la base de datos completa y con comparadores relevantes. El análisis de desproporcionalidad compara la frecuencia con la que se notifica un evento para un fármaco frente a todos los demás fármacos; una razón de posibilidades de notificación elevada señala una posible pista para seguimiento, sin establecer que el fármaco causó el evento. La señal es notable porque surgió en un fármaco cuyo beneficio de supervivencia no estaba establecido, por lo que su balance riesgo-beneficio depende precisamente de este tipo de información de seguridad del mundo real.Kim et al., hepatobiliary adverse drug reactions associated with remdesivir: the WHO international pharmacovigilance study

Insuficiencia renal notificada ~20 veces por encima de lo esperado para el remdesivir a gran escala (razón de posibilidades de notificación 20.3)

Gérard y colaboradores usaron un análisis de desproporcionalidad de la base de datos de seguridad de la OMS (VigiBase) y encontraron una señal estadísticamente significativa de insuficiencia renal aguda para el remdesivir: 138 casos observados frente a 9 esperados, una razón de posibilidades de notificación de 20.3 (IC del 95 % 15.7 a 26.3; P < 0.0001) frente a fármacos comparadores usados en situaciones similares de COVID-19 (hidroxicloroquina, tocilizumab, lopinavir/ritonavir). El análisis de desproporcionalidad compara la frecuencia con la que se notifica un evento para un fármaco frente a otros fármacos; una razón de posibilidades de notificación elevada identifica una señal para un estudio más a fondo, no un vínculo causal probado. Debido a que los pacientes hospitalizados con COVID-19 a menudo desarrollan lesión renal aguda por la propia enfermedad, los autores plantearon la señal como algo que justifica una evaluación completa, no una conclusión causal firme.Gérard et al., remdesivir and acute renal failure: a potential safety signal from disproportionality analysis of the WHO safety database

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These are prescription decisions made with a clinician for a specific patient.

Read the safety signals in context

The liver and kidney reports come from patients often severely ill with COVID-19 itself. The disease damages both organs, so these reports are graded emerging.

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