Biology: L'effet placebo

Une méta-analyse des données d'essais cliniques soumises au régulateur américain (y compris les essais non publiés) a examiné comment la différence antidépresseur-versus-placebo variait selon la sévérité initiale. Les groupes médicament et placebo se sont tous deux nettement améliorés ; la différence entre eux n'a atteint un seuil standard de signification clinique qu'aux niveaux de sévérité les plus élevés, et cet écart croissant était principalement dû à une réponse placebo diminuant dans la dépression sévère, et non à une réponse médicamenteuse croissante. Ce résultat mesure l'ampleur de la composante placebo de la réponse, et non que les antidépresseurs sont inefficaces.

Deux lignes de preuve complémentaires établissent le mécanisme. Dans la douleur dentaire post-chirurgicale, l'administration de naloxone (un antagoniste des récepteurs opioïdes) a aboli une grande partie de l'analgésie produite par le placebo, impliquant les opioïdes endogènes (Levine 1978). Des décennies plus tard, l'IRM fonctionnelle combinée à la naloxone a montré que l'analgésie placebo active le système opioïdergique descendant de modulation de la douleur, du cortex cingulaire antérieur rostral en passant par la substance grise périaqueducale jusqu'au bulbe rostroventromédian, et que la naloxone réduit à la fois la réponse comportementale et la réponse neurale au placebo (Eippert 2009). Ensemble, ils montrent que le soulagement de la douleur par placebo est un processus neurobiologique réel, dépendant des opioïdes.

Une revue systématique et méta-analyse a examiné 13 essais contrôlés randomisés de placebo en ouvert (traitement inerte ouvertement décrit comme tel) et en a regroupé 11 sur un éventail de pathologies, trouvant un effet global positif significatif en faveur du placebo en ouvert par rapport à l'absence de traitement. Les effets étaient les plus nets pour les symptômes autodéclarés, à médiation cérébrale. Les auteurs notent que les essais sont pour la plupart petits, courts et hétérogènes, de sorte que l'estimation regroupée établit que l'effet est réel et reproductible sans en fixer une ampleur précise.

En utilisant la tomographie par émission de positons avec le raclopride pour indexer la libération de dopamine, les chercheurs ont constaté que l'administration d'un placebo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson produisait une libération marquée de dopamine endogène dans le striatum dorsal et ventral. La réponse était liée à l'attente des patients d'un bénéfice thérapeutique et à l'activité du circuit de la récompense. Il s'agit d'une petite étude d'imagerie mécanistique, qui a fourni une preuve biologique directe qu'une réponse placebo mobilise un système neurochimique spécifique et pertinent pour la maladie.

Deux grandes revues consolident le domaine. Une revue du Lancet décrit les effets placebo comme des événements psychobiologiques attribuables au contexte thérapeutique, produits par l'attente et le conditionnement classique, et met en garde contre le fait de les considérer comme une nuisance à écarter (Finniss 2010). Une revue de Nature Reviews Neuroscience cartographie la neuroscience : comment le contexte et l'apprentissage façonnent les résultats de santé, les systèmes opioïde et dopamine impliqués, la variation individuelle, et l'équivalent nocebo (Wager 2015). Les deux présentent le placebo comme plusieurs processus mécanistiquement distincts, et non un effet uniforme.

Les revues de la littérature sur le placebo documentent l'équivalent nocebo : la suggestion verbale d'un résultat négatif, ou une expérience négative antérieure, produit une aggravation des symptômes, y compris une augmentation de la douleur (hyperalgésie), des nausées et de la fatigue, avec des changements mesurables dans la cholécystokinine, les voies dopaminergiques et autres. Une conséquence pratique est qu'une grande partie des effets indésirables rapportés par les patients sous médicament actif apparaissent également dans les bras placebo des essais, indiquant une composante liée à l'attente. L'effet nocebo montre que le mécanisme est bidirectionnel.

L'essai SAMSON a donné à 60 participants ayant abandonné les statines douze flacons mensuels : quatre d'atorvastatine 20 mg, quatre de placebo, et quatre vides, en ordre aléatoire, avec une intensité symptomatique quotidienne consignée dans une application. Quarante-neuf ont terminé le protocole de 12 mois. Les scores symptomatiques étaient bien plus élevés que la valeur de référence tant sous statine (16.3) que sous placebo (15.4) que pendant les mois sans comprimé (8.0), et la statine et le placebo ne différaient pas (P = 0.388), donnant un ratio nocebo de 0.90. Ni l'intensité des symptômes au début ni leur soulagement à l'arrêt ne distinguaient la statine du placebo. Six mois après l'essai, la moitié des participants avaient repris les statines. Cela montre que la plupart des symptômes attribués à un médicament réel peuvent être un effet nocebo, entraîné par l'attente, non par la substance chimique.

Un essai contrôlé randomisé chez 80 patients atteints du syndrome de l'intestin irritable a comparé un placebo en ouvert, présenté ouvertement comme des comprimés inertes avec une explication selon laquelle les placebos peuvent produire de puissants effets d'auto-guérison corps-esprit, à un groupe témoin sans traitement recevant la même attention clinique. Après trois semaines, le groupe placebo en ouvert a obtenu un score significativement plus élevé sur l'échelle globale d'amélioration du SII (5.0 contre 3.9, p = 0.002) et était plus susceptible de rapporter un soulagement adéquat des symptômes (59 % contre 35 %). Il s'agit d'un essai petit et court portant sur un symptôme rapporté subjectivement, et c'est la démonstration fondatrice que les effets placebo ne nécessitent pas de tromperie.

Un essai contrôlé randomisé chez 97 patients souffrant de lombalgie chronique a comparé trois semaines de placebo en ouvert ajouté au traitement habituel à un traitement habituel seul. Le placebo en ouvert, présenté ouvertement comme inerte, a produit des réductions significatives de la douleur composite (environ 30 % pour la douleur habituelle et maximale) et de l'incapacité selon Roland-Morris, comparativement à peu de changement dans le bras soins habituels. Un suivi dans lequel le groupe témoin est ensuite passé au placebo en ouvert a montré des améliorations similaires. Il s'agit d'un essai petit et court avec des résultats autodéclarés.

Un essai contrôlé randomisé chez 74 survivants du cancer souffrant de fatigue persistante a comparé trois semaines de placebo en ouvert à un traitement habituel. Le groupe placebo a rapporté une amélioration significativement plus importante de la sévérité de la fatigue (environ 29 %) et de la qualité de vie perturbée par la fatigue. Les participants témoins ayant ensuite pris le placebo en ouvert pendant trois semaines ont montré des gains comparables. L'essai est petit et court, et la fatigue est un résultat subjectif, mais il étend le constat du placebo en ouvert à un symptôme pénible dans une maladie grave.

Dans une expérience contrôlée, des hommes sains ont reçu le médicament immunosuppresseur ciclosporine A associé à une boisson au goût nouveau au cours d'une phase d'apprentissage initiale. Lors d'une nouvelle exposition ultérieure à la boisson seule, sans le médicament, ils ont montré une fonction immunitaire supprimée, y compris une réduction de l'expression de l'ARNm de l'interleukine-2 et de l'interféron-gamma et une réduction de la prolifération lymphocytaire, par rapport aux témoins. Cela démontre qu'une réponse placebo peut être conditionnée dans le système immunitaire, l'un des deux mécanismes centraux (avec l'attente) à l'origine des effets placebo.