Condition: Cholestérol et lipides

La déclaration de consensus de 2017 de l'European Atherosclerosis Society a évalué si le LDL répond aux tests formels de causalité. De rares variants génétiques qui augmentent le LDL augmentent le risque de maladie cardiaque de façon dose-dépendante, et des variants qui réduisent le LDL le réduisent en conséquence. En regroupant plus de 200 études de cohorte, les études de randomisation mendélienne et les essais randomisés de réduction du LDL, plus de deux millions de participants avec plus de 20 millions de personnes-années et plus de 150,000 événements cardiovasculaires, donne une relation log-linéaire dose-dépendante cohérente entre l'exposition cumulative au LDL et le risque. Les études génétiques naturellement randomisées et les essais s'accordent sur le fait que tout mécanisme réduisant le nombre de particules LDL réduit les événements proportionnellement à la réduction absolue du LDL et à sa durée.

La méta-analyse 2010 des Cholesterol Treatment Trialists a regroupé les données individuelles de 170,000 participants issus de 26 essais randomisés, y compris des essais comparant un traitement par statine plus ou moins intensif. Chaque réduction de 39 mg/dL (1.0 mmol/L) du cholestérol LDL était associée à une réduction proportionnelle d'environ 22 % des événements vasculaires majeurs (un critère composite regroupant décès coronarien, infarctus du myocarde non fatal, AVC et revascularisation coronarienne), les schémas plus intensifs apportant un bénéfice supplémentaire, sans seuil en dessous duquel la baisse cessait d'être bénéfique. La mortalité toutes causes a diminué principalement grâce à une réduction des décès coronariens.

IMPROVE-IT a randomisé 18,144 personnes après un syndrome coronarien aigu vers simvastatine plus ézétimibe ou simvastatine seule. La combinaison a maintenu le LDL à 53.7 contre 69.5 mg/dL et a réduit le critère composite principal de 34.7 % à 32.7 %, ces deux estimations de Kaplan-Meier à 7 ans portant sur une durée médiane de suivi de 6 ans (rapport de risque 0.936). FOURIER a randomisé 27,564 personnes sous statine vers l'inhibiteur de PCSK9 évolocumab ou placebo, qui a réduit le LDL de 59 %, d'une médiane de 92 à 30 mg/dL, et a fait passer le critère composite principal de 11.3 % à 9.8 % (rapport de risque 0.85) sur une durée médiane de 2.2 ans, le bénéfice se maintenant même chez ceux qui partaient avec le LDL le plus bas. Ces deux mécanismes sont non liés aux statines, et tous deux produisent le bénéfice prédit par l'ampleur de la baisse du LDL.

L'essai ACCELERATE a randomisé 12,092 personnes atteintes de maladie vasculaire à haut risque vers l'inhibiteur de la CETP évacétrapib ou un placebo. L'évacétrapib a élevé le cholestérol HDL d'environ 130 % et abaissé le cholestérol LDL d'environ 31 %, mais le taux d'événements cardiovasculaires n'a pas été réduit et l'essai a été arrêté précocement pour futilité. Cela s'inscrit aux côtés d'une étude de randomisation mendélienne dans laquelle un variant génétique élevant le cholestérol HDL n'était pas associé à un risque plus faible d'infarctus du myocarde, tandis que les variants élevant le LDL se comportaient comme prévu. Ensemble, le médicament et la génétique pointent dans la même direction : le cholestérol HDL reflète le risque mais ne semble pas être un levier qui le réduit lorsqu'il est élevé isolément.

La méta-analyse de 2012 des Cholesterol Treatment Trialists, portant sur les données individuelles de 27 essais randomisés, a examiné des personnes à faible risque vasculaire initial. Chaque réduction de 39 mg/dL (1.0 mmol/L) du cholestérol LDL a réduit les événements vasculaires majeurs d'environ 21 % par tranche de 39 mg/dL (1.0 mmol/L), et le bénéfice proportionnel se maintenait même chez les participants dont le risque estimé à 5 ans était inférieur à 10 %, et inférieur à 5 %. Comme l'effet proportionnel est à peu près constant sur l'ensemble de la plage de risque, le bénéfice absolu varie selon le risque initial : important en prévention secondaire et en prévention primaire à risque élevé, et modeste en prévention primaire à faible risque.

La méta-analyse de 2016 par Ho et collègues a regroupé 58 essais contrôlés randomisés (3,974 participants) portant sur le bêta-glucane d'avoine, une fibre soluble visqueuse. Une dose médiane de 3.5 g/jour a abaissé le cholestérol LDL de 7 mg/dL (0.19 mmol/L, IC à 95 % -0.23 à -0.14), le cholestérol non-HDL de 7.7 mg/dL (0.20 mmol/L), et l'apoB de 0.03 g/L par rapport au contrôle. L'hétérogénéité était élevée, reflétant des différences de dose, de matrice alimentaire et de cholestérol de base. Le mécanisme est physique : la fibre soluble forme un gel qui lie les acides biliaires et réduit leur réabsorption, ce qui pousse le foie à prélever davantage de LDL dans le sang pour fabriquer de nouveaux acides biliaires.

La méta-analyse dose-réponse de 2014 par Ras et collègues a regroupé 124 études (201 strates). Des apports en phytostérols et phytostanols de 0.6 à 3.3 g/jour abaissaient progressivement le cholestérol LDL en moyenne de 6 à 12 %, l'effet continuant d'augmenter jusqu'à environ 3 g/jour pour atteindre une moyenne d'environ 12 %, les phytostérols et phytostanols se comportant de façon similaire. Ils entrent en compétition avec le cholestérol pour l'absorption intestinale, ce qui en réduit l'absorption. Aucun essai randomisé ne montre qu'ils réduisent les infarctus ; l'argument en leur faveur repose sur la baisse du LDL, que les données de causalité relient au risque.

La revue Cochrane de 2020 par Hooper et collègues a inclus 15 essais contrôlés randomisés (environ 59,000 participants) ayant réduit ou modifié les graisses saturées alimentaires pendant au moins 24 mois. Dans les 11 essais ayant rapporté des événements cardiovasculaires (environ 53,300 participants), réduire les graisses saturées les a diminués de 21 % (risque relatif 0.79, IC à 95 % 0.66 à 0.93). La méta-régression a montré que des réductions plus importantes des graisses saturées, reflétées par des baisses plus importantes du cholestérol sérique, produisaient des réductions plus importantes des événements, ce qui expliquait la majorité des différences entre essais. Remplacer les calories par des graisses polyinsaturées ou des glucides semblait utile ; le remplacement par des graisses monoinsaturées restait incertain. Le nombre de sujets à traiter en prévention primaire était de 56 sur environ quatre ans.

Drouin-Chartier et ses collègues (2020) ont analysé trois grandes cohortes américaines totalisant plus de 5.5 millions de personnes-années et 14,806 événements cardiovasculaires incidents, puis ont mis à jour une méta-analyse de cohortes prospectives (33 estimations de risque, 1.72 million de participants, 139,195 événements). Consommer au moins un œuf par jour portait un rapport de risque de 0.93 (IC à 95 % : 0.82-1.05) pour la maladie cardiovasculaire dans les cohortes regroupées, et la méta-analyse n'a trouvé aucune association par œuf supplémentaire par jour (risque relatif de 0.98, IC à 95 % : 0.93-1.03). Pour la plupart des personnes, les graisses saturées et trans élèvent le LDL davantage que le cholestérol alimentaire, car le foie ajuste sa propre production. C'est la correction établie sur les œufs spécifiquement ; les personnes diabétiques et les très forts répondeurs sont moins étudiées, et des œufs consommés avec du bacon et des toasts beurrés constituent une exposition différente des œufs seuls.

REDUCE-IT a randomisé 8,179 patients traités par statine avec des triglycérides élevés (majoritairement en prévention secondaire) vers l'icosapent éthyle 2 g deux fois par jour ou un placebo. Le critère composite primaire de décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, revascularisation ou angor instable est tombé de 22.0 % à 17.2 % (rapport de risque de 0.75) sur une médiane de 4.9 ans, le décès cardiovasculaire étant également plus faible (4.3 % contre 5.2 %). La fibrillation ou le flutter auriculaire nécessitant une hospitalisation étaient plus fréquents (3.1 % contre 2.1 %) et les saignements graves tendaient à être plus élevés (2.7 % contre 2.1 %). Le bénéfice était plus important que ne le prédirait le changement modeste des triglycérides seul, et une partie a été débattue, car le placebo à l'huile minérale pourrait avoir légèrement augmenté le risque dans le groupe de comparaison. C'est un produit spécifique sur ordonnance à forte dose, non un argument pour les capsules d'huile de poisson standard.

Kodama et ses collègues (2007) ont regroupé 25 essais randomisés contrôlés sur l'entraînement aérobie. Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 2.53 mg/dL (0.065 mmol/L), un changement statistiquement significatif mais modeste. Un minimum d'environ 900 kcal de dépense énergétique hebdomadaire, soit environ 120 minutes d'exercice par semaine, était nécessaire pour le faire bouger, et chaque tranche supplémentaire de 10 minutes par séance était associée à une hausse supplémentaire d'environ 1.4 mg/dL, tandis que la fréquence et l'intensité de l'exercice comptaient moins. Les personnes plus minces et celles ayant un cholestérol total plus élevé répondaient davantage. L'exercice abaisse également les triglycérides et améliore la pression artérielle, la gestion du glucose et le poids, ce qui constitue l'essentiel de sa valeur cardiovasculaire.

Gerards et ses collègues (2015) ont passé en revue 20 études randomisées et ont trouvé que la levure de riz rouge abaissait le cholestérol LDL de 39 mg/dL (1.02 mmol/L) par rapport au placebo, un effet non différent d'un traitement par statine, car son composé actif, la monacoline K, est moléculairement identique à la lovastatine. L'évaluation de la sécurité dans les essais était majoritairement de faible qualité. Cohen et ses collègues (2017) ont analysé 28 marques américaines : la monacoline K était indétectable dans deux d'entre elles, et dans les 26 qui en contenaient, la quantité variait de plus de 60 fois, de 0.09 à 5.48 mg pour 1,200 mg, de sorte que la dose quotidienne recommandée par une étiquette pouvait varier de plus de 120 fois entre les produits. En prendre revient à prendre une statine à dose inconnue, avec la même possibilité d'effets musculaires et hépatiques et les mêmes interactions, mais sans l'étiquetage.

AIM-HIGH a randomisé 3,414 personnes atteintes de maladie cardiovasculaire établie et de LDL bien contrôlé vers la niacine à libération prolongée (1,500 à 2,000 mg/jour) ou un placebo, toutes sous simvastatine. La niacine a élevé le HDL médian de 35 à 42 mg/dL et abaissé les triglycérides de 164 à 122 mg/dL, pourtant le critère composite primaire est survenu chez 16.4 % sous niacine contre 16.2 % sous placebo (rapport de risque de 1.02), et l'essai a été arrêté après une moyenne de 3 ans pour futilité. Des essais ultérieurs sur d'autres médicaments élevant le HDL ont raconté la même histoire. Un HDL bas signale un risque plus élevé, mais déplacer le chiffre du HDL pharmacologiquement ne réduit pas ce risque ; le HDL se lit donc mieux comme un marqueur, non une cible.

Marston et ses collègues ont analysé l'ApoB, le cholestérol LDL et les triglycérides chez des participants d'UK Biobank et dans la cohorte de l'essai FOURIER. L'ApoB, qui compte chaque particule athérogène une fois, a capté le risque d'infarctus du myocarde ; dans les modèles incluant l'ApoB, les concentrations de cholestérol LDL et de triglycérides n'apportaient que peu d'information prédictive supplémentaire. La conséquence pratique est la discordance : certaines personnes ayant un cholestérol LDL rassurant portent un ApoB élevé, et certaines ayant un cholestérol LDL élevé portent moins de particules que le chiffre ne le suggère, et c'est le nombre de particules qui suit les événements.

Une étude de randomisation mendélienne dans la population de Copenhague a montré qu'un cholestérol résiduel génétiquement élevé était associé à un risque correspondamment plus élevé de cardiopathie ischémique, le schéma attendu d'un facteur causal plutôt que d'un simple témoin. Une déclaration de consensus de 2021 de l'European Atherosclerosis Society a passé en revue les preuves génétiques, épidémiologiques et mécanistiques et a conclu que les lipoprotéines riches en triglycérides et leurs résidus contribuent de façon causale à la maladie cardiovasculaire athérosclérotique, en partie en provoquant une inflammation artérielle que le LDL élevé seul ne provoque pas.

Une méta-analyse de 29 études prospectives occidentales, couvrant 262,525 participants et 10,158 cas incidents de coronaropathie, a comparé les tiers supérieur et inférieur de triglycérides à jeun. Le rapport de cotes ajusté sur les facteurs de risque initiaux mais pas sur les autres lipides était d'environ 1.72, et il s'est atténué après ajustement supplémentaire sur le cholestérol HDL, tout en conservant un excès de risque résiduel indépendant des autres lipides. Ce résultat place les triglycérides comme un contributeur au risque coronarien à part entière, en partie via l'état métabolique sous-jacent.

PREDIMED a randomisé environ 7,400 adultes espagnols à haut risque cardiovasculaire vers un régime méditerranéen enrichi en huile d'olive extra vierge, le même régime enrichi en mélange de noix, ou un régime témoin pauvre en graisses. Les événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, AVC, décès cardiovasculaire) sont survenus chez 3.8 % du groupe huile d'olive, 3.4 % du groupe noix et 4.4 % du groupe témoin, donnant des rapports de risque de 0.69 (huile d'olive) et 0.72 (noix). Les estimations rapportées proviennent d'une réanalyse qui a tenu compte d'irrégularités de randomisation dans certains sites, et la conclusion s'est maintenue. Ce schéma agit à la fois sur les triglycérides, la pression artérielle, l'inflammation et la glycémie, sans passer principalement par le LDL, ce qui justifie qu'il figure comme une ligne à part, et non sous la rubrique alimentation-et-LDL.

Sniderman et ses collègues (2011) ont réalisé une méta-analyse de 12 études épidémiologiques (233,455 sujets, 22,950 événements). L'ApoB était le marqueur isolé le plus puissant du risque cardiovasculaire (rapport de risque relatif standardisé de 1.43), le cholestérol non-HDL était intermédiaire (1.34) et le cholestérol LDL était le plus faible (1.25). Comme la plupart des particules athérogènes portent une molécule d'ApoB, l'ApoB constitue un comptage direct des particules, ce qui compte lorsque le cholestérol LDL et le nombre de particules divergent, comme c'est souvent le cas chez les personnes ayant des triglycérides élevés, un diabète ou un syndrome métabolique. Le cholestérol non-HDL (total moins HDL) ne nécessite aucun test supplémentaire et suit de près l'ApoB ; c'est donc la première amélioration pratique par rapport au LDL seul.