Drug: Ivermectine

Une revue systématique et méta-analyse de 282 dossiers issus de 238 foyers distincts dans 19 pays d'Afrique subsaharienne a trouvé que l'administration massive et soutenue de médicaments à base d'ivermectine pousse l'onchocercose vers l'élimination de la transmission. Dix ans ou plus de traitement avec une couverture de 80 % ou plus, 15 à 19 ans de traitement, et un dosage biannuel étaient chacun fortement associés à l'atteinte ou l'approche de l'élimination. L'élimination de la transmission a été rapportée dans 9 % des dossiers et une proximité de celle-ci dans 30 % supplémentaires. L'ivermectine tue les microfilaires, non les vers adultes à longue durée de vie, donc des séries répétées sur de nombreuses années sont nécessaires et 61 % des dossiers montraient encore une transmission en cours. L'élimination dépend d'une couverture élevée soutenue, non du médicament seul.

Dans un essai randomisé en Papouasie-Nouvelle-Guinée, une dose unique d'ivermectine plus diéthylcarbamazine plus albendazole a éliminé les microfilaires de Wuchereria bancrofti du sang chez 96 % des participants à 12 et 24 mois, contre 32 % à 12 mois pour une dose unique du régime standard à deux médicaments. À 24 mois, l'élimination était de 56 % après une dose unique du régime à deux médicaments et de 75 % après deux doses annuelles de celui-ci, donc la dose unique à trois médicaments était supérieure aux deux, égalant en un seul traitement ce que le régime à deux médicaments nécessite des séries annuelles répétées pour atteindre. Les réactions modérées à court terme étaient plus fréquentes avec la dose à trois médicaments qu'avec le schéma à deux médicaments, 27 % contre 5 %, sans événement indésirable grave. Il s'agissait de 182 adultes dans un seul contexte.

Dans un essai randomisé multicentrique mené en Italie, en Espagne et au Royaume-Uni, une dose unique de 200 microgrammes par kilogramme d'ivermectine a éliminé l'infection à Strongyloides stercoralis à 12 mois chez 86 % des participants, un résultat statistiquement indistinguable des 85 % obtenus avec quatre doses. L'essai a été arrêté précocement pour futilité car les doses supplémentaires n'apportaient aucun bénéfice et étaient moins bien tolérées, établissant la dose unique comme norme. Ceci a été mesuré dans une population non endémique présentant surtout une infection importée, non disséminée. La strongyloïdose disséminée sévère et le syndrome d'hyperinfection chez les personnes immunodéprimées sont pris en charge différemment. L'essai était en ouvert.

Dans un essai fidjien qui a assigné des communautés insulaires à différentes stratégies, une administration de masse d'ivermectine a fait chuter la prévalence de la gale de 32.1 % à 1.9 % à 12 mois, soit une réduction relative de 94 %, la plus importante de tous les groupes, et a réduit l'impétigo, l'infection cutanée provoquée par la gale, de 67 %. Il s'agissait de trois communautés insulaires, de sorte que peu d'unités indépendantes sous-tendent ce chiffre récapitulatif. Les événements indésirables légers étaient plus fréquents avec l'ivermectine qu'avec la perméthrine, 15.6 % contre 6.8 %, et il s'agit d'un essai unique mené dans une seule région.

Dans deux essais randomisés en double aveugle, une seule application de 10 minutes de lotion à l'ivermectine à 0.5 %, sans peignage des lentes, a laissé 94.9 % des patients sans poux le lendemain du traitement et 73.8 % toujours sans poux au jour 15, contre 17.6 % pour le véhicule témoin. Les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes. Les essais ont été financés par le fabricant du produit, ils ont testé une formulation topique spécifique, pas des comprimés, et le chiffre du jour 15 montre que la clairance est élevée mais pas complète.

Dans deux essais pivots randomisés en double aveugle, contrôlés contre véhicule, de conception identique, la crème à l'ivermectine 1 % une fois par jour pendant 12 semaines a obtenu un succès thérapeutique, évalué comme peau nette ou presque nette, chez 38.4 % et 40.1 % des personnes atteintes de rosacée papulopustuleuse modérée à sévère, contre 11.6 % et 18.8 % avec la crème véhicule. Le nombre de lésions inflammatoires a diminué de 76.0 % et 75.0 % par rapport à la valeur initiale, contre 50.0 % pour le véhicule. Il s'agissait d'essais financés par le fabricant portant sur une crème topique pour la rosacée papulopustuleuse, un usage distinct du rôle antiparasitaire oral. La rosacée est associée aux acariens cutanés Demodex, que la crème est censée cibler, et le succès thérapeutique ici signifie une peau nette ou presque nette, pas une guérison.

Les trois plus grands essais randomisés menés chez des patients ambulatoires convergent. TOGETHER a trouvé un risque relatif de 0.90 (intervalle de crédibilité de 0.70 à 1.16) pour l'hospitalisation ou l'observation prolongée aux urgences. ACTIV-6 a trouvé un rapport de risque de guérison de 1.07 (0.96 à 1.17), une médiane de 12 contre 13 jours, avec 10 contre 9 hospitalisations ou décès. PRINCIPLE, le plus grand avec 8811 participants, a trouvé une guérison plus rapide de 2.06 jours en médiane, mais bien en deçà de son propre seuil pour un effet significatif, sans différence sur les hospitalisations, les décès ou la guérison à six mois. Ces essais ont étudié la COVID ambulatoire légère à modérée, largement dans des populations vaccinées. PRINCIPLE a effectivement détecté une petite différence de délai de guérison, mais que ses chercheurs avaient définie à l'avance comme trop faible pour être cliniquement significative, et cela ne s'est pas traduit en un bénéfice sur l'hospitalisation ou la guérison à long terme.

Une revue Cochrane qui a exclu 7 des 14 essais antérieurs pour non-respect de l'enregistrement prospectif ou des contrôles d'intégrité a regroupé les données restantes. Pour les patients ambulatoires, elle a trouvé des preuves de certitude modérée d'un effet faible ou nul sur la mortalité toutes causes confondues (risque relatif 0.77, intervalle de confiance à 95 % de 0.47 à 1.25, 6 essais, 2860 participants) et des preuves de forte certitude d'absence d'effet sur la qualité de vie. Le constat s'est maintenu une fois écartés les essais aux méthodes les plus faibles. Les preuves pour les patients hospitalisés atteints d'une maladie sévère sont restées de très faible certitude, de sorte qu'aucune affirmation forte ne peut être faite à ce sujet. La force de cette revue tient à ce qu'elle a exclu : sept essais qui n'étaient pas enregistrés de façon prospective ou qui n'étaient pas randomisés, y compris des travaux retirés par la suite pour des problèmes de données.

L'ivermectine se lie aux canaux chlorure activés par le glutamate trouvés dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. La liaison ouvre les canaux, le chlorure afflue, les cellules sont hyperpolarisées, et le parasite est paralysé et meurt. Les mammifères n'utilisent pas ces canaux à la jonction nerf-muscle, et une barrière hémato-encéphalique intacte maintient le médicament hors du système nerveux central des mammifères, ce qui est la base de sa large marge de sécurité aux doses approuvées. La sélectivité dépend de la barrière hémato-encéphalique maintenant le médicament hors du cerveau. La même famille de canaux existe dans le système nerveux central des mammifères, donc des doses très élevées, ou une barrière compromise, peuvent produire des effets neurologiques, ce qui est le mécanisme derrière la toxicité de surdose.

Une étude de laboratoire précoce a rapporté que l'ajout d'ivermectine à des cellules rénales de singe infectées produisait une réduction d'environ 5000 fois de l'ARN du SARS-CoV-2 à 48 heures. La concentration requise était bien plus élevée que les concentrations sanguines et pulmonaires atteignables chez une personne aux doses orales approuvées ou tolérables, l'écart que les essais cliniques ultérieurs ont dû tester. Un résultat en culture cellulaire obtenu à une concentration qui ne peut être atteinte en toute sécurité chez les personnes n'établit pas un effet clinique. Cette découverte a lancé la question clinique, elle n'y a pas répondu. Les grands essais qui ont suivi n'ont trouvé aucun bénéfice significatif.