Drug: Ivermectine

A systematic review and meta-analysis of 282 records from 238 distinct foci across 19 sub-Saharan African countries found that sustained mass drug administration of ivermectin drives onchocerciasis toward elimination of transmission. Ten or more years of treatment at 80% or higher coverage, 15 to 19 years of treatment, and twice-yearly dosing were each strongly associated with reaching or approaching elimination. Elimination of transmission was reported in 9% of records and being close to it in a further 30%. Ivermectin kills the microfilariae, not the long-lived adult worms, so repeated rounds over many years are needed and 61% of records still showed ongoing transmission. Elimination depends on sustained high coverage, not the drug alone.

In a randomized trial in Papua New Guinea, a single dose of ivermectin plus diethylcarbamazine plus albendazole cleared Wuchereria bancrofti microfilariae from the blood in 96% of participants at both 12 and 24 months, against 32% at 12 months for a single dose of the standard two-drug regimen. At 24 months clearance was 56% after a single dose of the two-drug regimen and 75% after two annual doses of it, so the single triple-drug dose was superior to both, matching in one treatment what the two-drug regimen needs repeated annual rounds to achieve. Les réactions modérées à court terme étaient plus fréquentes avec la dose à trois médicaments qu'avec le schéma à deux médicaments, 27 % contre 5 %, sans événement indésirable grave. Il s'agissait de 182 adultes dans un seul contexte.

Dans un essai randomisé multicentrique mené en Italie, en Espagne et au Royaume-Uni, une dose unique de 200 microgrammes par kilogramme d'ivermectine a éliminé l'infection à Strongyloides stercoralis à 12 mois chez 86 % des participants, un résultat statistiquement indistinguable des 85 % obtenus avec quatre doses. L'essai a été arrêté précocement pour futilité car les doses supplémentaires n'apportaient aucun bénéfice et étaient moins bien tolérées, établissant la dose unique comme norme. Ceci a été mesuré dans une population non endémique présentant surtout une infection importée, non disséminée. La strongyloïdose disséminée sévère et le syndrome d'hyperinfection chez les personnes immunodéprimées sont pris en charge différemment. L'essai était en ouvert.

Dans un essai fidjien qui a assigné des communautés insulaires à différentes stratégies, une administration de masse d'ivermectine a fait chuter la prévalence de la gale de 32.1 % à 1.9 % à 12 mois, soit une réduction relative de 94 %, la plus importante de tous les groupes, et a réduit l'impétigo, l'infection cutanée provoquée par la gale, de 67 %. Il s'agissait de trois communautés insulaires, de sorte que peu d'unités indépendantes sous-tendent ce chiffre récapitulatif. Les événements indésirables légers étaient plus fréquents avec l'ivermectine qu'avec la perméthrine, 15.6 % contre 6.8 %, et il s'agit d'un essai unique mené dans une seule région.

Dans deux essais randomisés en double aveugle, une seule application de 10 minutes de lotion à l'ivermectine à 0.5 %, sans peignage des lentes, a laissé 94.9 % des patients sans poux le lendemain du traitement et 73.8 % toujours sans poux au jour 15, contre 17.6 % pour le véhicule témoin. Les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes. Les essais ont été financés par le fabricant du produit, ils ont testé une formulation topique spécifique, pas des comprimés, et le chiffre du jour 15 montre que la clairance est élevée mais pas complète.

Dans deux essais pivots randomisés en double aveugle, contrôlés contre véhicule, de conception identique, la crème à l'ivermectine 1 % une fois par jour pendant 12 semaines a obtenu un succès thérapeutique, évalué comme peau nette ou presque nette, chez 38.4 % et 40.1 % des personnes atteintes de rosacée papulopustuleuse modérée à sévère, contre 11.6 % et 18.8 % avec la crème véhicule. Le nombre de lésions inflammatoires a diminué de 76.0 % et 75.0 % par rapport à la valeur initiale, contre 50.0 % pour le véhicule. Il s'agissait d'essais financés par le fabricant portant sur une crème topique pour la rosacée papulopustuleuse, un usage distinct du rôle antiparasitaire oral. La rosacée est associée aux acariens cutanés Demodex, que la crème est censée cibler, et le succès thérapeutique ici signifie une peau nette ou presque nette, pas une guérison.

Les trois plus grands essais randomisés menés chez des patients ambulatoires convergent. TOGETHER a trouvé un risque relatif de 0.90 (intervalle de crédibilité de 0.70 à 1.16) pour l'hospitalisation ou l'observation prolongée aux urgences. ACTIV-6 a trouvé un rapport de risque de guérison de 1.07 (0.96 à 1.17), une médiane de 12 contre 13 jours, avec 10 contre 9 hospitalisations ou décès. PRINCIPLE, le plus grand avec 8811 participants, a trouvé une guérison plus rapide de 2.06 jours en médiane, mais bien en deçà de son propre seuil pour un effet significatif, sans différence sur les hospitalisations, les décès ou la guérison à six mois. Ces essais ont étudié la COVID ambulatoire légère à modérée, largement dans des populations vaccinées. PRINCIPLE a effectivement détecté une petite différence de délai de guérison, mais que ses chercheurs avaient définie à l'avance comme trop faible pour être cliniquement significative, et cela ne s'est pas traduit en un bénéfice sur l'hospitalisation ou la guérison à long terme.

Une revue Cochrane qui a exclu 7 des 14 essais antérieurs pour non-respect de l'enregistrement prospectif ou des contrôles d'intégrité a regroupé les données restantes. Pour les patients ambulatoires, elle a trouvé des preuves de certitude modérée d'un effet faible ou nul sur la mortalité toutes causes confondues (risque relatif 0.77, intervalle de confiance à 95 % de 0.47 à 1.25, 6 essais, 2860 participants) et des preuves de forte certitude d'absence d'effet sur la qualité de vie. Le constat s'est maintenu une fois écartés les essais aux méthodes les plus faibles. Les preuves pour les patients hospitalisés atteints d'une maladie sévère sont restées de très faible certitude, de sorte qu'aucune affirmation forte ne peut être faite à ce sujet. La force de cette revue tient à ce qu'elle a exclu : sept essais qui n'étaient pas enregistrés de façon prospective ou qui n'étaient pas randomisés, y compris des travaux retirés par la suite pour des problèmes de données.

Ivermectin binds glutamate-gated chloride channels found in the nerve and muscle cells of invertebrates. Binding opens the channels, chloride floods in, the cells are hyperpolarized, and the parasite is paralyzed and dies. Mammals do not use these channels at the nerve-muscle junction, and an intact blood-brain barrier keeps the drug out of the mammalian central nervous system, which is the basis of its wide safety margin at approved doses. The selectivity depends on the blood-brain barrier holding the drug out of the brain. The same channel family exists in the mammalian central nervous system, so very high doses, or a compromised barrier, can produce neurological effects, which is the mechanism behind overdose toxicity.

Une étude de laboratoire précoce a rapporté que l'ajout d'ivermectine à des cellules rénales de singe infectées produisait une réduction d'environ 5000 fois de l'ARN du SARS-CoV-2 à 48 heures. La concentration requise était bien plus élevée que les concentrations sanguines et pulmonaires atteignables chez une personne aux doses orales approuvées ou tolérables, l'écart que les essais cliniques ultérieurs ont dû tester. Un résultat en culture cellulaire obtenu à une concentration qui ne peut être atteinte en toute sécurité chez les personnes n'établit pas un effet clinique. Cette découverte a lancé la question clinique, elle n'y a pas répondu. Les grands essais qui ont suivi n'ont trouvé aucun bénéfice significatif.