La kétamine est le seul membre du groupe apparenté aux psychédéliques à disposer d'une autorisation réglementaire, et elle bloque le récepteur NMDA au glutamate. Sa forme raffinée, le spray nasal d'eskétamine, est approuvée par la FDA pour la dépression résistante au traitement et est administrée dans une clinique certifiée sous surveillance. La kétamine racémique intraveineuse est utilisée hors AMM dans le même but. L'effet antidépresseur est rapide et réel.
Dans un essai de phase 3, l'eskétamine associée à un nouvel antidépresseur oral a réduit les scores de dépression MADRS de 4,0 points de plus que l'antidépresseur seul au jour 28, sur l'échelle de 0 à 60. Une méta-analyse de la kétamine intraveineuse a mis en évidence un effet important en quelques heures, culminant à 24 heures. Elle réduit également les pensées suicidaires en moins d'une journée. Le risque le plus net, observé avec un usage fréquent à forte dose, est une atteinte de la vessie.
Findings & Outcomes
Ce que c'est
La kétamine est un anesthésique approuvé pour la première fois dans les années 1970 qui améliore rapidement l'humeur à des doses bien inférieures à celles utilisées pour la chirurgie. Elle agit sur le récepteur glutamate NMDA et produit une dissociation. Son effet antidépresseur survient en quelques heures, là où un antidépresseur standard prend des semaines.
Deux formes sont utilisées pour la dépression. L'eskétamine est l'énantiomère S, l'une des deux moitiés en miroir de la molécule de kétamine, transformée en spray nasal et approuvée par la FDA pour la dépression résistante au traitement. La kétamine racémique, le mélange original 1 pour 1 des deux moitiés, est administrée en perfusion intraveineuse hors AMM dans le même but. Les deux sont administrées dans une clinique supervisée.
Ce que ça fait
Dans l'essai de phase 3 à l'origine de l'approbation, des patients souffrant de dépression résistante au traitement sont passés au spray nasal d'eskétamine plus un antidépresseur oral nouvellement instauré. Au jour 28, leurs scores de dépression avaient chuté de 4.0 points de plus que le groupe recevant un spray placebo plus un nouvel antidépresseur, sur l'échelle MADRS de 0 à 60. Le groupe témoin recevait un véritable antidépresseur, pas un comprimé de sucre, si bien que l'écart de 4.0 points survit à un test plus rigoureux.
La kétamine racémique intraveineuse montre le même effet, et plus rapidement. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo a trouvé qu'une seule perfusion multipliait par environ sept les chances de rémission à 24 heures, avec un nombre de sujets à traiter d'environ 5. Elle a aussi produit une forte baisse des scores de dépression en une journée.
Une méta-analyse distincte sur la dépression résistante au traitement a retracé la chronologie. L'effet était fort dès 4 heures, culminait à 24 heures, et était encore présent, bien que plus faible, à 7 jours. Des perfusions répétées le prolongeaient.
Dans l'essai de prévention des rechutes à l'origine de l'approbation, des patients ont atteint une rémission stable sous eskétamine puis ont continué à la prendre. Ils rechutaient bien moins souvent que le groupe passé à un spray placebo : 26.7 % contre 45.3 %, un risque de rechute inférieur de 51 %.
The Research & Studies
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Mood & stress
Le spray nasal d'eskétamine plus un nouvel antidépresseur oral a soulagé la dépression résistante au traitement de 4.0 points de plus que l'antidépresseur seul au jour 28
Ajouter un spray nasal d'eskétamine à un antidépresseur nouvellement débuté a soulagé la dépression résistante au traitement davantage que l'antidépresseur seul après quatre semaines.
L'essai de phase 3 TRANSFORM-2 (Popova et al., Am J Psychiatry 2019) a randomisé 227 adultes atteints de dépression résistante au traitement, définie comme une non-réponse à au moins deux antidépresseurs dans l'épisode actuel, vers un spray nasal d'eskétamine plus un antidépresseur oral nouvellement initié ou vers un antidépresseur nouvellement initié plus un spray nasal placebo. Le critère principal, le changement du score MADRS entre le départ et le jour 28, favorisait l'eskétamine de 4.0 points (IC à 95 % -7.31 à -0.64). La dissociation, les nausées, les vertiges, la dysgueusie, et les étourdissements étaient plus fréquents avec l'eskétamine et apparaissaient généralement peu après l'administration et se résolvaient en environ 1.5 heure.
The study · 1
Popova et al., efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray in treatment-resistant depression · Am J Psychiatry 2019;176:428-438
Une seule perfusion intraveineuse de kétamine a multiplié par environ sept les chances de rémission à 24 heures dans une méta-analyse d'essais randomisés
En regroupant les essais contrôlés, une seule dose de kétamine intraveineuse a fortement amélioré la dépression en l'espace d'un jour, bien plus vite qu'un antidépresseur standard.
McGirr et ses collègues (Psychol Med 2015) ont regroupé sept essais contrôlés randomisés intraveineux et un intranasal (73 sujets en bras parallèles et 110 en conception croisée ; 149 avec trouble dépressif majeur et 34 avec trouble bipolaire). Par rapport aux témoins solution saline ou midazolam, la kétamine a augmenté la rémission à 24 heures (OR 7.06, NNT 5), 3 jours (OR 3.86), et 7 jours (OR 4.00), avec une différence moyenne standardisée de 0.90 à 24 heures et une efficacité plus grande dans la dépression unipolaire (DMS 1.07) que bipolaire (0.68). Des effets psychotomimétiques transitoires sont survenus, mais aucune psychose persistante ni virage affectif.
The study · 1
McGirr et al., systematic review and meta-analysis of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes · Psychol Med 2015;45:693-704
L'effet antidépresseur d'une perfusion unique de kétamine culmine à 24 heures et est diminué à 7 jours, des perfusions répétées le prolongeant
L'amélioration due à une perfusion de kétamine est la plus forte à un jour et commence à s'estomper en une semaine, elle est donc donnée en série de perfusions, non une seule fois.
Marcantoni et ses collègues (J Affect Disord 2020) ont synthétisé 28 études réparties dans 35 publications sur la kétamine intraveineuse à dose sous-anesthésique dans la dépression résistante au traitement, examinant les résultats à 4 heures, 24 heures, et 7 jours. Un effet fort de la kétamine apparaissait dans les 4 heures et culminait à 24 heures ; il restait présent mais diminué à 7 jours. Plusieurs perfusions produisaient un effet renforcé et prolongé. Les auteurs ont noté que la sécurité et l'efficacité à long terme de l'usage prolongé de la kétamine restent à établir.
The study · 1
Marcantoni et al., meta-analysis of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression · J Affect Disord 2020;277:831-841
Une seule dose de kétamine intraveineuse a réduit les idées suicidaires en l'espace d'un jour, l'effet se maintenant jusqu'à une semaine
Dans des essais regroupés, une dose de kétamine intraveineuse a réduit les pensées suicidaires en l'espace d'un jour, et la baisse a duré jusqu'à environ une semaine.
Wilkinson et ses collègues (Am J Psychiatry 2018) ont obtenu des données individuelles de participants provenant de 10 des 11 essais identifiés utilisant la solution saline ou le midazolam comme témoin, analysant les 167 participants ayant des idées suicidaires au départ. La kétamine a réduit les idées suicidaires en l'espace d'un jour sur les mesures évaluées par le clinicien comme sur l'auto-évaluation, avec des tailles d'effet de d de Cohen 0.48 à 0.85 maintenues jusqu'à une semaine, et le bénéfice persistait après ajustement pour les changements de sévérité de la dépression.
The study · 1
Wilkinson et al., effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation, an individual participant data meta-analysis · Am J Psychiatry 2018;175:150-158
Continuer l'eskétamine après la rémission a réduit le taux de rechute d'environ moitié, le bénéfice dépend donc d'une administration continue
Les personnes qui ont continué à prendre de l'eskétamine après s'être rétablies sont restées bien portantes bien plus souvent que celles qui ont arrêté, ce qui montre que le bénéfice doit être maintenu.
Daly et ses collègues (JAMA Psychiatry 2019) ont recruté 705 adultes atteints de dépression résistante au traitement ; 297 ayant atteint une rémission stable ou une réponse stable après une cure d'induction et d'optimisation d'eskétamine plus un antidépresseur oral ont été randomisés pour continuer l'eskétamine ou passer à un spray nasal placebo, l'antidépresseur oral étant poursuivi dans les deux bras. Parmi les 176 rémitteurs stables, une rechute est survenue chez 26.7 % sous eskétamine continue contre 45.3 % sous placebo (P log-rank = 0.003, NNT 6) ; chez les répondeurs stables, 25.8 % contre 57.6 % (NNT 4).
The study · 1
Daly et al., efficacy of esketamine nasal spray for relapse prevention in treatment-resistant depression · JAMA Psychiatry 2019;76:893-903
L'eskétamine a amélioré les symptômes dépressifs à 4 et 24 heures chez des patients à risque suicidaire imminent, mais la séparation par rapport au placebo avait disparu au jour 25
Ajouter l'eskétamine aux soins standards a aidé les patients dépressifs à haut risque suicidaire en quelques heures, mais son avantage sur le placebo s'était estompé vers trois semaines et demie.
Canuso et ses collègues (Am J Psychiatry 2018) ont randomisé 68 participants à risque suicidaire imminent vers l'eskétamine 84 mg ou un placebo deux fois par semaine pendant quatre semaines, en complément d'un traitement standard complet. Le critère principal, le changement MADRS à 4 heures, favorisait l'eskétamine (taille d'effet 0.61), tout comme le point temporel à 24 heures (0.65), mais non le jour 25 (0.35). L'item MADRS des pensées suicidaires s'est amélioré uniquement à 4 heures, et le jugement clinique global du risque suicidaire ne différait pas significativement entre les groupes à aucun point temporel.
The study · 1
Canuso et al., intranasal esketamine for rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide · Am J Psychiatry 2018;175:620-630
How it works
La kétamine agit en bloquant le récepteur glutamatergique NMDA et en augmentant les connexions entre neurones, un mécanisme distinct de celui des antidépresseurs à base de sérotonine
La kétamine bloque un récepteur du glutamate et renforce rapidement les connexions entre les cellules cérébrales, ce qui est une voie différente pour améliorer l'humeur de celle empruntée par les antidépresseurs à base de sérotonine.
Comme le passent en revue Zanos et Gould (Mol Psychiatry 2018), l'action antidépressive de la kétamine commence par l'antagonisme du récepteur NMDA, qui produit une montée de glutamate et une signalisation en aval qui augmente la synaptogenèse dans les circuits régulateurs de l'humeur sur plusieurs heures. La revue note également que plusieurs mécanismes, y compris les actions des métabolites de la kétamine, restent en cours d'investigation ; le compte rendu de la façon dont la pharmacologie aiguë produit un changement d'humeur durable n'est donc pas entièrement établi.
The study · 1
Zanos and Gould, mechanisms of ketamine action as an antidepressant · Mol Psychiatry 2018;23:801-811
Comment ça marche
La kétamine agit en bloquant le récepteur glutamate NMDA, et cette seule action déclenche une cascade que les antidépresseurs plus anciens ne déclenchent jamais. Les médicaments standards élèvent la sérotonine ou la noradrénaline et prennent des semaines pour changer l'humeur. La kétamine produit au contraire une poussée rapide de signalisation glutamatergique et, au cours des heures suivantes, une augmentation des connexions entre les neurones dans les circuits régulant l'humeur. C'est un mécanisme différent du récepteur sérotoninergique 5-HT2A sur lequel agissent les psychédéliques classiques, ce qui explique pourquoi la kétamine est regroupée avec les dissociatifs plutôt qu'avec la psilocybine.
What Happens Across a Course of Treatment
1The single dose
Ketamine blocks NMDA receptors and triggers a brief rise in glutamate signaling. During the dose the person experiences dissociation, a sense of detachment from the body and surroundings. Blood pressure and heart rate rise transiently, and there is sometimes nausea. These acute effects are why the dose is given in a clinic with monitoring, and they settle within hours.
2The hours after
Over the hours following the dose, mood often lifts and suicidal thoughts often ease, faster than any standard antidepressant acts. The proposed mechanism is a short window of new synaptic connections in mood-regulating circuits, driven by the glutamate surge the block sets off. Mechanism alone does not establish clinical benefit, and the size of the lasting effect is still being worked out.
3Days to weeks, and maintenance
The effect of a single dose fades within days to weeks. This is why intravenous ketamine is given as a series of infusions and esketamine as an induction course followed by maintenance dosing. The benefit lasts only while dosing continues; a single dose does not reset the depression.
La situation légale
En droit, la kétamine se sépare en ses deux formes, et les deux sont traitées très différemment aux États-Unis :
- La kétamine racémique est une substance contrôlée de classe III, approuvée par la FDA comme anesthésique. Son usage pour la dépression est hors AMM, administré en perfusion intraveineuse en clinique. La prescription hors AMM d'un médicament approuvé est légale et courante, mais elle n'équivaut pas à une approbation formelle pour la dépression.
- Le spray nasal d'eskétamine est approuvé pour la dépression résistante au traitement et, séparément, pour les symptômes dépressifs avec pensées suicidaires. Il n'est délivré que par le biais d'un programme restreint dans des établissements de santé certifiés, où le patient est surveillé pendant environ deux heures après chaque dose.
- Aucune des deux n'est disponible par prescription ordinaire à prendre à domicile, et les deux sont administrées sous supervision en raison de la dissociation aiguë et de la hausse de la pression artérielle.
Les deux formes sont des traitements légitimes et réglementés, accessibles par l'intermédiaire d'un psychiatre ou d'une clinique certifiée, et les risques se rattachent surtout à un usage fréquent, à forte dose ou non supervisé.
Le point de vue de la médecine chinoise
La médecine chinoise possède un cadre ancien pour les états d'esprit modifiés, et elle penche vers la prudence. Le Cœur est dit abriter le Shen, l'esprit ou la conscience, et une pensée claire, une émotion stable et un sommeil réparateur se lisent comme des signes d'un Shen apaisé. Un esprit submergé, désorienté, ou jeté dans la peur ou l'agitation, est décrit comme une perturbation du Shen. La tradition classique traite une telle perturbation comme quelque chose à calmer et à ancrer. Le biais de la médecine penche vers l'ancrage : apaiser le Shen et harmoniser le Cœur et le Foie. Un esprit dispersé est réancré dans le corps par l'immobilité, le souffle et une vie régulière.
Dans ce cadre, la dissociation de la kétamine se lit comme un desserrement délibéré du Shen par rapport à son ancrage. La tradition aborderait cela avec prudence, en particulier chez une personne déjà épuisée, agitée ou déstabilisée, et surtout en dehors d'un cadre calme et supervisé. Dans les propres termes de la tradition, cela correspond à ce que montrent les essais : un effet fort, de courte durée, lié au cadre et à la supervision. La tradition préventive plus large du Yang Sheng, nourrir la vie, place en premier les pratiques quotidiennes autogérées et traite les interventions puissantes qui altèrent l'esprit comme une dernière étape, soigneusement encadrée.
Cautions For This Practice
Extra restraintEverything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.
Un usage fréquent de kétamine à forte dose peut causer une cystite ulcéreuse sévère, une lésion vésicale douloureuse et parfois durable
Shahani et ses collègues (Urology 2007) ont décrit neuf usagers quotidiens de kétamine présentant une dysurie sévère, une fréquence et une urgence urinaires, et une hématurie macroscopique. Les cultures d'urine étaient stériles ; le scanner a montré un épaississement marqué de la paroi vésicale, une petite capacité, et des travées périvésicales ; la cystoscopie a montré une cystite ulcéreuse sévère, et les biopsies ont montré une dénudation épithéliale et une inflammation. L'arrêt de la kétamine, avec du pentosan polysulfate, a apporté un certain soulagement symptomatique. Des rapports ultérieurs ont confirmé le syndrome et sa dépendance à la dose et à la fréquence.Shahani et al., ketamine-associated ulcerative cystitis, a new clinical entity
The acute effects need supervision
Every dose causes dissociation. It also raises blood pressure and heart rate briefly, and can bring nausea, vertigo, or an altered sense of taste. These are the reason the treatment is given in a clinic with monitoring. Anyone with uncontrolled high blood pressure, unstable heart disease, or an aneurysm is at higher risk from the blood-pressure rise and should raise it with the prescribing clinician.
Bladder and urinary toxicity with frequent high-dose use
Frequent, high-dose ketamine, the pattern in heavy recreational use, can cause a severe bladder-wall inflammation called ketamine cystitis. Symptoms are painful, frequent, urgent urination and blood in the urine; in the worst cases the bladder damage lasts. This risk rises with dose and frequency. It is one of the strongest reasons the treatment is dose-controlled and supervised, and one of the clearest harms of unsupervised use.
Abuse and dependence potential
Ketamine carries potential for misuse and psychological dependence. That is why it is a controlled substance and why clinic use is monitored. A history of substance use disorder is a reason for particular care. Separately, the long-term safety of extended maintenance is not yet fully mapped.
Who should be especially careful
A personal or family history of psychosis is an important reason for caution, because dissociatives can worsen psychotic symptoms. Pregnancy, uncontrolled hypertension, and active substance use disorder all change whether and how the treatment should be used. There is no dosing or sourcing here; the pathway that has been studied is a dose-controlled, supervised one.
Ketamine and esketamine are real, clinically used treatments for depression. The antidepressant effect is fast and repeatable. The risk turns on the setting: it is far lower in a dose-controlled, supervised course than in frequent, unsupervised high-dose use. For anything touching your own care, work with a qualified clinician.
Questions fréquentes
La kétamine fonctionne-t-elle pour la dépression ?
Oui. Mais elle est étudiée principalement dans la dépression résistante au traitement, c'est donc une option de dernière ligne, utilisée après l'échec d'autres antidépresseurs.
Quelle est la différence entre la kétamine et l'eskétamine ?
La différence qui compte est réglementaire. L'eskétamine dispose de l'étiquette FDA et d'un programme de dosage défini ; la kétamine intraveineuse dispose du corpus de preuves d'essais le plus vaste pour un effet rapide.
Aide-t-elle contre les pensées suicidaires ?
Oui, rapidement et pour une fenêtre limitée. Une méta-analyse par participant individuel a trouvé qu'une seule dose de kétamine intraveineuse réduisait les pensées suicidaires en une journée. L'effet modéré à important tenait jusqu'à une semaine et se manifestait en partie indépendamment du changement d'humeur générale. Un essai d'eskétamine chez des personnes présentant un risque suicidaire imminent a montré une amélioration nette à 4 et 24 heures, mais l'écart n'était plus significatif au jour 25. L'effet est rapide mais limité dans le temps, ce qui explique pourquoi il s'accompagne de soins continus.
La kétamine est-elle sûre, et est-elle addictive ?
Les risques sont réels et augmentent avec la dose et la fréquence. Le schéma récréatif intensif, des doses élevées prises souvent et sans supervision, est là où se concentrent les lésions vésicales graves et la dépendance. La version clinique utilise des doses contrôlées selon un calendrier fixe, si bien que la même molécule porte bien moins ce risque. Savoir si elle est « sûre » dépend presque entièrement duquel de ces deux cadres vous voulez dire.
Aller plus loin
- Les psychédéliques en santé mentale : le domaine plus large, où la kétamine se situe à côté de la psilocybine pour la dépression et de la thérapie assistée par MDMA pour le stress post-traumatique. Le problème de la mise en aveugle et la loi y sont exposés.
- La dépression : ce qui aide réellement : l'éventail complet des traitements de la dépression, et la place d'une option à action rapide comme la kétamine parmi celles disposant d'un historique plus long.
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Thomas Dehli, Founder & Editor, Sacred Lotus
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