Les sénolytiques sont des composés destinés à éliminer les cellules sénescentes — des cellules usées qui cessent de se diviser mais ne meurent pas. Elles s'accumulent dans les tissus vieillissants et libèrent des signaux inflammatoires. Chez la souris, les résultats sont solides : l'élimination de ces cellules a maintenu plusieurs organes en meilleure santé et, chez des animaux vieillis normalement, a prolongé la durée de vie médiane. Chez l'humain, les travaux se limitent à deux petits essais pilotes.
L'un a inclus 14 patients atteints de fibrose pulmonaire, l'autre 9 atteints de néphropathie diabétique. Tous deux ont mesuré des marqueurs cellulaires et la fonction physique ; aucun n'a mesuré la survie. Les agents couvrent un large éventail, du dasatinib, un médicament anticancéreux sur ordonnance, à la fisétine et à la quercétine, des flavonoïdes vendus comme de simples compléments. Aucun sénolytique n'a démontré prolonger la vie humaine ni prévenir une maladie liée à l'âge.
Findings & Outcomes
Ce que c'est
Les sénolytiques sont des composés qui éliminent les cellules sénescentes, parfois appelées cellules zombies : des cellules qui cessent de se diviser mais ne meurent pas, si bien qu'elles s'accumulent dans les tissus à mesure que le corps vieillit. La sénescence cellulaire est l'un des douze marqueurs reconnus dans la biologie du vieillissement, les processus dont l'accumulation définit le vieillissement.
Senescent Cells and How Senolytics Target Them
1Cells stop dividing but do not die off
With age and stress, some cells enter senescence. They stop dividing, switch on survival programs that block the usual self-destruct signal, and remain in the tissue instead of being cleared away.
2They leak the SASP
These lingering cells secrete a mix of inflammatory signals, the senescence-associated secretory phenotype, or SASP. In this way a small number of non-dividing cells can irritate neighboring healthy tissue and sustain a low, steady background of inflammation.
3Senolytics trigger senescent-cell death
Senolytic compounds block the survival programs that senescent cells depend on, so those cells finally self-destruct as they were blocked from doing. The aim is to remove them while leaving healthy dividing cells largely alone.
Ce que montre la recherche
Les données les plus solides proviennent de la souris, et elles démontrent la causalité. Les études les plus convaincantes ont utilisé un interrupteur génétique qui élimine les cellules sénescentes sans aucun médicament. Seul ce protocole peut prouver que les cellules pilotent activement le vieillissement. Éliminer les cellules a maintenu plusieurs organes en meilleure santé et, chez des animaux normalement vieillis, a augmenté la durée de vie médiane. Parmi les interventions sur le vieillissement, celle-ci est l'une des mieux fondées sur le plan mécanistique, et les données causales chez la souris sont d'une netteté inhabituelle. Les études avec médicaments chez la souris sont d'un cran plus faibles. Elles ont testé le dasatinib associé à la quercétine, la fisétine, et le navitoclax face à des mesures de fonction, de santé tissulaire et de durée de vie.
Chez l'humain, les preuves sont plus minces : deux petites études pilotes ouvertes, aucune avec groupe témoin. La première a inclus 14 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, suivi des marqueurs cellulaires et de brefs tests de fonction physique, et rapporté une meilleure fonction physique, comme la distance de marche. La seconde a inclus neuf patients atteints de néphropathie diabétique et suivi les marqueurs de sénescence et la mobilité sur des jours à des semaines. Aucune des deux études pilotes n'a mesuré la survie ni un critère de maladie.
Des résultats solides chez la souris ne se sont souvent pas confirmés chez l'humain.
Les deux études pilotes, ainsi que la revue la plus souvent citée sur le sujet, proviennent principalement d'un seul groupe de recherche à la Mayo Clinic. Certains de ses membres détiennent des brevets ou des intérêts financiers dans des médicaments sénolytiques.
The Research & Studies
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How it works
Les cellules sénescentes libèrent des signaux inflammatoires SASP qui nuisent au tissu voisin
Les cellules usées qui ne sont pas éliminées libèrent des signaux inflammatoires qui irritent le tissu sain qui les entoure.
Les cellules sénescentes qui persistent dans le tissu sécrètent un mélange de cytokines inflammatoires, de chimiokines, de facteurs de croissance et de protéases, défini comme le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Cette sécrétion permet à un petit nombre de cellules non proliférantes de perturber le tissu sain environnant et d'entretenir une inflammation de bas grade. Le SASP est bien caractérisé dans les études cellulaires et tissulaires ; la part qu'il joue dans le déclin lié à l'âge d'une personne donnée, par rapport aux autres processus de vieillissement, est plus difficile à isoler.
The study · 1
Coppé 2008, PLoS Biology · PLoS Biology, 2008
Les sénolytiques désactivent les programmes de survie dont dépendent les cellules sénescentes
Les cellules sénescentes restent en vie en activant des programmes de survie ; les sénolytiques désactivent ces programmes afin que les cellules usées s'autodétruisent.
Les cellules sénescentes survivent en amplifiant des réseaux anti-apoptotiques (pro-survie). La cartographie de ces réseaux a permis d'identifier le dasatinib et la quercétine comme les premiers sénolytiques, des composés qui bloquent les signaux de survie de sorte que les cellules sénescentes subissent la mort programmée à laquelle elles résistaient, tandis que les cellules en division sont largement épargnées. La sélectivité est partielle et varie selon le type cellulaire : aucun composé unique n'élimine proprement seulement les cellules sénescentes, et les meilleures cibles médicamenteuses restent encore à définir.
The study · 1
Zhu 2015, Aging Cell · Aging Cell, 2015
Le navitoclax bloque les protéines de survie BCL-2 et a éliminé les cellules sénescentes chez la souris
Le navitoclax bloque une protéine de survie dont dépendent les cellules sénescentes, ce qui les a éliminées et a rajeuni des cellules souches âgées chez la souris.
Le navitoclax (ABT263) inhibe les protéines de survie BCL-2 et BCL-xL dont dépendent les cellules sénescentes. Chez des souris âgées et irradiées, il a éliminé les cellules sénescentes et rajeuni des cellules souches hématopoïétiques et musculaires âgées. BCL-xL est également nécessaire aux plaquettes, si bien que cette action ciblée réduit le nombre de plaquettes, un effet limitant la dose qui a influencé la façon dont le médicament est testé.
The study · 1
Chang 2016, Nature Medicine · Nature Medicine, 2016
Une cure de trois jours a réduit le nombre de cellules sénescentes chez neuf personnes atteintes de néphropathie diabétique
Une courte cure sénolytique a réduit de façon mesurable le nombre de cellules usées dans le tissu humain, la première preuve directe que les médicaments éliminent les cellules sénescentes chez l'humain.
Dans un essai pilote ouvert chez des personnes atteintes de néphropathie diabétique, trois jours de dasatinib plus quercétine ont réduit le nombre de cellules sénescentes dans les biopsies de graisse et de peau et abaissé plusieurs facteurs inflammatoires SASP circulants mesurés 11 jours plus tard. Seuls neuf participants l'ont terminée, il n'y avait pas de groupe contrôle, et elle mesurait le nombre de cellules, et non la fonction rénale ou un quelconque résultat de santé.
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Hickson 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019
Longevity And Mortality
L'élimination des cellules sénescentes a retardé le vieillissement de la graisse, du muscle et de l'œil chez la souris
L'élimination des cellules sénescentes a permis à des souris vieillissantes de rester en meilleure santé plus longtemps, en retardant la perte de tissu musculaire et adipeux ainsi que l'apparition de cataractes.
Chez des souris génétiquement modifiées, l'activation de l'élimination des cellules sénescentes p16-positives a retardé l'apparition de changements liés à l'âge dans la graisse, le muscle squelettique et l'œil, et a ralenti la progression des troubles déjà en cours. Cela utilisait un interrupteur génétique pour éliminer les cellules, pas un médicament sénolytique, ce qui prouve que les cellules sénescentes provoquent ces troubles ; cela ne montre pas qu'un comprimé le fasse.
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Baker 2011, Nature · Nature, 2011
L'élimination des cellules sénescentes a prolongé la durée de vie médiane chez des souris âgées
L'élimination des cellules sénescentes a permis à des souris âgées ordinaires de vivre nettement plus longtemps et a maintenu le bon fonctionnement de plusieurs organes.
L'élimination des cellules sénescentes p16-positives chez des souris normalement âgées a prolongé la durée de vie médiane sur deux fonds génétiques et a retardé la détérioration liée à l'âge du rein, du cœur et de la graisse, sans augmentation de la maladie en fin de vie. L'élimination était encore une fois génétique, pas médicamenteuse, et les résultats de durée de vie chez la souris ne se sont souvent pas transposés chez l'humain ; il s'agit d'un signal animal fort, pas d'un signal humain.
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Baker 2016, Nature · Nature, 2016
La fisétine a réduit les marqueurs de sénescence et prolongé la durée de vie chez des souris âgées
La fisétine, un composé végétal, a réduit les marqueurs de cellules sénescentes et prolongé la vie chez des souris âgées.
La fisétine, un flavonoïde présent dans les fraises et d'autres plantes, a réduit les marqueurs de sénescence dans plusieurs tissus de souris âgées et prolongé la durée de vie médiane et maximale, même lorsqu'elle a été démarrée tardivement. Les doses étaient élevées par rapport à ce que l'alimentation fournit, le travail a été réalisé chez la souris, et un complément acheté à des doses nutritionnelles n'est pas la même chose que l'intervention testée.
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Yousefzadeh 2018, EBioMedicine · EBioMedicine, 2018
Aucun essai humain n'a encore montré que les sénolytiques prolongent la vie ou préviennent la maladie
Chez l'humain, les sénolytiques ont jusqu'ici modifié des marqueurs cellulaires et de petits tests fonctionnels, et aucune étude n'a montré qu'ils font vivre plus longtemps ou qu'ils font tomber moins souvent malade.
Dans l'ensemble du domaine, les essais humains sur les sénolytiques restent en phase précoce et de petite taille, et ont mesuré des biomarqueurs tels que les comptes de cellules sénescentes et des tests de fonction physique, et non la survie, les années sans maladie ou d'autres critères durs. Aucun essai n'a encore montré que les sénolytiques prolongent la vie humaine ou préviennent une maladie liée à l'âge. Cela décrit l'état actuel des essais, et plusieurs études plus larges sont en cours ; il s'agit d'un constat sur ce qui a été mesuré, et non d'une conclusion que l'effet est absent.
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Kirkland 2020, Journal of Internal Medicine · Journal of Internal Medicine, 2020
Muscle And Strength
Le dasatinib plus quercétine a amélioré la vitesse de marche et la force chez des souris âgées
La combinaison dasatinib-quercétine a rendu les vieilles souris plus rapides, plus fortes et plus actives, et même un petit nombre de cellules sénescentes suffisait à affaiblir les jeunes souris.
Le dasatinib intermittent plus quercétine a amélioré la vitesse de marche, l'endurance et la force de préhension chez des souris vieillies naturellement, et la transplantation d'un petit nombre de cellules sénescentes dans de jeunes souris suffisait à provoquer un dysfonctionnement physique que les sénolytiques réduisaient ensuite. Il s'agit de mesures fonctionnelles chez la souris ; le même schéma d'administration intermittent n'a pas été montré pour améliorer la force ou la mobilité chez des personnes en bonne santé.
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Xu 2018, Nature Medicine · Nature Medicine, 2018
Respiratory
Chez 14 patients atteints de fibrose pulmonaire, la distance de marche et la vitesse de marche se sont améliorées, mais pas la fonction pulmonaire
Dans le premier essai humain, des personnes atteintes d'une grave maladie pulmonaire fibrosante pouvaient marcher un peu plus loin et se déplacer un peu plus vite après la prise de sénolytiques, bien que leur fonction pulmonaire elle-même n'ait pas changé.
Dans la première étude humaine sur les sénolytiques, 14 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique ont pris du dasatinib intermittent plus quercétine sur trois semaines. Les mesures de la fonction physique se sont améliorées, notamment la distance de marche sur six minutes et la vitesse de marche, tandis que la fonction pulmonaire et d'autres mesures cliniques n'ont pas changé. C'était petit, ouvert et sans groupe contrôle, de sorte que l'amélioration pourrait refléter l'attente ou la pratique des tests ; cela montre la faisabilité et un signal, et non un bénéfice démontré.
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Justice 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019
Comment ça agit
Pendant l'essentiel du XXe siècle, les cellules sénescentes étaient considérées comme protectrices. Une cellule qui a cessé de se diviser ne peut pas se transformer en tumeur, donc la sénescence supprime le cancer, et ce rôle tient toujours. Le préjudice apparaît plus tard, une fois que ces cellules s'accumulent dans les tissus vieillissants et y restent.
Les agents atteignent la cellule par des voies différentes. Le dasatinib et la quercétine sont administrés ensemble, une association appelée D plus Q, car les deux couvrent des types cellulaires différents : le dasatinib frappe plus fort certaines cellules sénescentes, la quercétine d'autres. Le navitoclax agit autrement, en bloquant de front la famille de protéines de survie BCL-2.
Le schéma posologique découle de cette biologie. Les sénolytiques sont administrés en cures courtes et intermittentes espacées de plusieurs semaines. Une cellule sénescente met des semaines à se reconstituer, si bien qu'une seule cure courte peut en éliminer un lot sans que le médicament n'ait besoin de rester dans le corps. Une exposition brève limite les effets secondaires.
Pour aller plus loin
- La biologie du vieillissement : où se situe la sénescence cellulaire parmi les douze marqueurs, et pourquoi l'éliminer n'est qu'une idée parmi d'autres.
- Autophagie : le recyclage routinier par la cellule de ses propres pièces usées, un volet lié mais distinct de l'entretien cellulaire.
- Urolithine A : un autre composé visant le renouvellement cellulaire, avec de petits essais chez l'humain et un marketing démesuré.
Le point de vue de la médecine chinoise
La tradition précède le concept de cellule sénescente, elle ne nomme donc aucune plante ni aucun canal pour cela. Deux de ses idées plus larges se situent néanmoins près de l'endroit où agissent les sénolytiques.
La première est le renouvellement. La médecine chinoise considère la santé, en partie, comme la libre circulation des substances du corps. Les classiques comptent l'accumulation du rance, du stagnant et de la turbidité parmi les racines de la maladie. Éliminer les cellules sénescentes pour permettre au tissu sain de se renouveler en est un parallèle lâche.
La seconde est le Rein et sa réserve de Jing, l'essence, la réserve constitutionnelle profonde qu'une personne épuise tout au long de sa vie. Les classiques décrivent son déclin par des signes proches de ce que la médecine moderne appelle le vieillissement.
La médecine chinoise ne considère pas l'élimination comme toujours bénéfique. La tradition distingue le drainage, destiné à évacuer le corps, de la tonification, destinée à reconstruire une personne épuisée. Les textes classiques mettent en garde : drainer une personne faible ou épuisée peut lui nuire. Une méthode de drainage froide chez une personne épuisée blesse cette réserve profonde.
Cautions For This Practice
Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.
Dasatinib is a prescription cancer drug
Dasatinib is an approved leukemia chemotherapy, and it carries the side effects of one, including fluid around the lungs, lowered blood counts, and bleeding risk. In senolytic research it is used only in monitored clinical trials, in short intermittent courses.
Navitoclax lowers platelet counts
Navitoclax blocks a survival protein that platelets also rely on, so it reduces the platelet count and raises bleeding risk. It remains an investigational drug studied under close monitoring.
Senolytic doses of fisetin and quercetin are not established
Fisetin and quercetin are sold as ordinary supplements at nutritional doses. Senolytic research uses far larger, intermittent doses. Their safety and benefit in people are not established.
This is not a do-it-yourself protocol
The senolytic trials are run in monitored clinical settings, with medical screening, defined doses, and follow-up. A dasatinib course sourced outside that setting skips every one of those safeguards.
These compounds interact with medications
Quercetin and dasatinib both affect the enzymes and transporters that clear other drugs, so they can change the blood levels of medicines a person already takes. Anyone on prescription drugs would want a pharmacist or clinician to check for interactions.
No safety data in pregnancy or breastfeeding
None of these compounds has safety data at senolytic doses during pregnancy or breastfeeding, so they are best avoided in those periods.
Start slow, be smart, read the research, and consult a professional if you have any concerns. This is here to inform your choice, not make it for you.
Questions fréquentes
Les sénolytiques prolongeront-ils la durée de vie humaine ?
Pas selon les preuves actuelles. Chez la souris, l'élimination des cellules sénescentes a augmenté la durée de vie médiane et maintenu les organes en meilleure santé, mais l'effet n'a pas été testé chez l'humain. Les études pilotes chez l'humain ont suivi des marqueurs et la fonction sur quelques semaines ; aucune n'a suivi la survie. Les essais humains plus vastes, dimensionnés pour évaluer des critères cliniques, actuellement en cours, sont les premiers conçus pour y répondre.
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Thomas Dehli, Founder & Editor, Sacred Lotus
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