Science: Traitements du COVID-19 : ce que les essais ont montré pour le remdesivir et l'ivermectine

En 2020, le remdésivir est devenu le premier traitement pleinement approuvé contre la COVID-19. Il n'a jamais montré qu'il maintenait les patients en vie. L'ivermectine, un générique bon marché testé chez des milliers de patients ambulatoires, n'a pas aidé du tout contre la maladie.

Ce que les essais se sont proposé de tester

Le remdésivir est un antiviral intraveineux, d'abord construit contre d'autres virus et réaffecté en 2020 à celui qui cause la COVID-19. L'ivermectine est un antiparasitaire oral, parmi les médicaments les plus largement utilisés au monde. Les deux étaient des candidats raisonnables au début de la pandémie, et les deux ont été testés contre placebo ou soins standards dans de grands essais randomisés.

Ce que les essais ont trouvé

Remdésivir : récupération plus rapide, aucun bénéfice de survie clair

Dans l'essai ACTT-1, Beigel et ses collègues ont randomisé 1,062 patients hospitalisés. Le remdésivir a raccourci le temps médian de récupération de 15 jours à 10, un rapport de taux de récupération de 1.29. Les décès s'élevaient à 6.7 % avec le médicament contre 11.9 % avec le placebo au jour 15, mais cet écart n'a pas atteint la signification statistique (rapport de risque 0.73, IC à 95 % : 0.52 à 1.03).

Le test le plus large et le plus décisif est venu de l'essai SOLIDARITY de l'OMS, mené dans 405 hôpitaux de 30 pays. Un décès est survenu chez 301 des 2,743 patients sous remdésivir et 303 des 2,708 témoins, un rapport de taux de 0.95 (IC à 95 % : 0.81 à 1.11). L'essai a conclu que le médicament avait peu ou pas d'effet sur la survie, le besoin de ventilation ou la durée de séjour. La récupération plus rapide est un résultat distinct. Sur le décès, le plus grand essai n'a trouvé aucun bénéfice clair.

Le propre panel de recommandations vivantes de l'OMS a ensuite pesé les données regroupées. Le 20 novembre 2020, après avoir examiné quatre essais internationaux couvrant plus de 7,000 patients, il a émis une recommandation conditionnelle contre le remdésivir pour les patients hospitalisés. Un médicament peut obtenir une approbation pour avoir raccourci une maladie avant que quiconque ne montre qu'il sauve des vies ; le remdésivir l'a fait.

Ivermectine : aucun bénéfice contre la COVID-19

L'ivermectine a été testée dans de grands essais ambulatoires rigoureux. TOGETHER a assigné 1,358 patients ambulatoires à haut risque à l'ivermectine ou au placebo, et n'a trouvé aucune baisse d'hospitalisation ou de séjour prolongé aux urgences (risque relatif 0.90). ACTIV-6 a donné à 1,591 patients ambulatoires le médicament ou le placebo, sans récupération plus rapide (rapport de risque 1.07). La récupération médiane s'élevait à 12 jours contre 13 avec le placebo, et les hospitalisations ou décès s'égalaient à 1.2 % dans chaque groupe. Une revue Cochrane regroupant les preuves randomisées est parvenue au même résultat. Aux doses testées, l'ivermectine n'a pas aidé contre la COVID-19.

The Research & Studies

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Respiratory Infection

Le remdésivir a accéléré la récupération de 15 jours à 10, mais n'a montré aucun bénéfice sur la survie (rapport de taux de 0.95)Established

In plain terms

Le remdésivir a aidé les patients hospitalisés à récupérer quelques jours plus vite, mais n'a pas clairement réduit les décès. Le plus grand essai, l'étude SOLIDARITY de l'OMS, n'a trouvé aucun bénéfice sur la survie.

In detail

Beigel et ses collègues (ACTT-1) ont randomisé 1,062 patients hospitalisés et ont constaté que le remdésivir raccourcissait le délai médian de récupération de 15 à 10 jours (rapport de taux de récupération de 1.29, IC à 95 % de 1.12 à 1.49) ; la mortalité selon Kaplan-Meier était de 6.7 % avec le remdésivir contre 11.9 % avec le placebo (rapport de risque de 0.73, IC à 95 % de 0.52 à 1.03), une différence qui n'a pas atteint la signification statistique. Pan et ses collègues, dans l'essai SOLIDARITY de l'OMS mené dans 405 hôpitaux de 30 pays, ont constaté des décès chez 301 des 2,743 patients sous remdésivir contre 303 des 2,708 témoins (rapport de taux de 0.95, IC à 95 % de 0.81 à 1.11), et ont conclu que le remdésivir avait peu ou pas d'effet sur les patients hospitalisés, jugé par la mortalité, la ventilation et la durée d'hospitalisation. Une récupération plus rapide est un résultat distinct ; sur la survie, le critère le plus important, l'essai le plus solide n'a trouvé aucun bénéfice clair.

Who this may not transfer to:Measured in hospitalized adults with COVID-19; these are findings about inpatient treatment, not prevention or mild illness at home.

The studies · 2

Beigel et al., remdesivir for the treatment of Covid-19: final report (ACTT-1) · N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826

Pan et al., repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results · N Engl J Med 2021;384(6):497-511

L'OMS a recommandé de ne pas utiliser le remdésivir après avoir combiné quatre essais portant sur plus de 7,000 patientsEstablished

In plain terms

Le groupe de directives de l'Organisation mondiale de la Santé a examiné les données combinées des essais et, en novembre 2020, a recommandé de ne pas utiliser le remdésivir chez les patients hospitalisés.

In detail

Agarwal et ses collègues, dans les BMJ Rapid Recommendations, la directive évolutive de l'OMS sur les médicaments pour la covid-19 (BMJ 2020;370:m3379), ont rapporté une recommandation conditionnelle du Groupe de développement des directives de l'OMS contre le remdésivir chez les patients hospitalisés atteints de la COVID-19, quelle que soit la gravité. Le groupe a combiné les données de quatre essais randomisés internationaux portant sur plus de 7,000 patients et n'a trouvé aucun effet important sur la mortalité, le besoin de ventilation mécanique, le délai avant amélioration clinique ou d'autres résultats importants pour les patients. Une recommandation conditionnelle reflète des preuves de faible certitude : le groupe n'a pas conclu que le médicament est nocif, seulement que les essais combinés n'ont pas montré qu'il améliorait les résultats qui comptent pour les patients. La recommandation a été publiée le 20 novembre 2020 ; la FDA avait accordé l'approbation complète du remdésivir le 22 octobre 2020.

Who this may not transfer to:A guideline judgment about treating hospitalized COVID-19 patients; it does not address prevention, outpatient use, or later variants and treatments.

The study · 1

Agarwal et al., a living WHO guideline on drugs for covid-19 · BMJ 2020;370:m3379

L'ivermectine n'a apporté aucun bénéfice contre la COVID-19 dans des essais randomisés portant sur 1,358 et 1,591 patients ambulatoiresEstablished

In plain terms

Les grands essais rigoureux de l'ivermectine pour la COVID-19 se sont révélés négatifs : elle n'a réduit ni l'hospitalisation, ni accéléré la guérison, ni diminué les décès. C'est un médicament important contre les parasites, mais il n'a pas aidé contre la COVID-19 aux doses étudiées.

In detail

Reis et ses collègues, dans l'essai randomisé à plateforme TOGETHER, ont assigné 1,358 patients ambulatoires à risque plus élevé avec COVID-19 précoce à l'ivermectine (400 microgrammes par kilogramme pendant 3 jours) ou au placebo, et n'ont trouvé aucune réduction significative du critère principal, l'hospitalisation ou l'observation prolongée aux urgences (risque relatif 0.90, intervalle de crédibilité bayésien à 95 % de 0.70 à 1.16). Naggie et ses collègues, dans l'essai à plateforme ACTIV-6, ont donné à 1,591 patients ambulatoires américains la même dose d'ivermectine ou un placebo et n'ont trouvé aucune amélioration du délai jusqu'à guérison durable (hazard ratio 1.07, intervalle de crédibilité à 95 % de 0.96 à 1.17 ; guérison médiane de 12 contre 13 jours), avec des hospitalisations ou décès égaux dans les deux groupes (1.2 % chacun). Popp et ses collègues, dans une revue systématique Cochrane, ont regroupé les données randomisées et conclu que l'ivermectine a peu ou pas d'effet sur la mortalité, la progression clinique ou l'admission à l'hôpital pour la COVID-19. L'ivermectine est un antiparasitaire reconnu par le prix Nobel, avec une efficacité solide et établie contre les maladies parasitaires pour lesquelles elle est homologuée ; pour la COVID-19, les données randomisées ont tranché la question dans le sens nul.

Who this may not transfer to:Measured in mostly outpatient adults with early COVID-19; it says nothing about ivermectin's established use for parasitic disease.

The studies · 3

Reis et al., effect of early treatment with ivermectin among patients with Covid-19 (TOGETHER) · N Engl J Med 2022;386(18):1721-1731

Naggie et al., effect of ivermectin vs placebo on time to sustained recovery in outpatients with COVID-19 (ACTIV-6) · JAMA 2022;328(16):1595-1603

Popp et al., ivermectin for preventing and treating COVID-19 · Cochrane Database Syst Rev 2022;6:CD015017

Ces lignes portent des niveaux différents par conception. La ligne sur la survie au remdésivir et la ligne sur l'ivermectine reposent sur de grands essais randomisés, plus de 1,000 patients chacun, et sont notées solides. La ligne sur la recommandation de l'OMS est notée solide en tant qu'énoncé de ce que soutenaient les preuves regroupées. Les signaux hépatiques et rénaux sont notés émergents, car une base de données de déclarations spontanées est une preuve plus faible qu'un essai contrôlé.

Comment ces médicaments étaient censés fonctionner

En tant qu'analogue nucléotidique, le remdésivir bloque l'enzyme que le virus utilise pour copier son génome, ralentissant la réplication. C'est pourquoi on s'attendait à ce qu'il aide les patients hospitalisés dans les essais de 2020.

L'ivermectine se lie à des canaux ioniques que portent les parasites et dont les mammifères sont largement dépourvus, la raison pour laquelle elle élimine vers et acariens en toute sécurité. L'argument en sa faveur contre la COVID-19 provenait d'études sur culture cellulaire de 2020, où de fortes concentrations supprimaient le virus. Ces concentrations se situaient bien au-dessus de ce qu'atteint une dose orale standard dans le corps, une raison pour laquelle les essais cliniques étaient nécessaires pour trancher la question.

La sécurité une fois des millions de personnes traitées

Un essai contrôlé suit de près un groupe sélectionné, si bien que certains torts plus rares n'apparaissent qu'après qu'un médicament atteint de très grands nombres de patients ordinaires. Les déclarations mondiales de sécurité ont signalé des événements hépatiques et rénaux plus souvent pour le remdésivir que pour des médicaments comparables, consignés dans la base de données de sécurité de l'OMS d'ici 2021. Les patients COVID-19 hospitalisés développent fréquemment des lésions hépatiques et rénales de la maladie elle-même, si bien qu'une déclaration peut signaler la maladie autant que le médicament. Un signal de disproportionnalité provenant de déclarations spontanées signale un médicament pour investigation, mais ne prouve pas qu'il a causé un cas donné. Les signaux portent plus de poids car le remdésivir n'a jamais prouvé qu'il sauvait des vies.

Un signal de déclaration est une raison d'examiner plus attentivement un médicament, jamais une preuve qu'il a nui à un patient donné.

Aller plus loin

Les preuves sur la COVID-19 ici se relient à trois pages connexes :

• Ivermectine, l'antiparasitaire en détail, ce qu'il traite et les doses utilisées.
• COVID long, l'affection post-virale reconnue et ce qui aide les personnes qui vivent avec.
• Attente et croyance, pourquoi un traitement peut sembler efficace même lorsqu'un essai ne trouve aucun bénéfice.

Questions fréquentes

Pourquoi l'OMS a-t-elle recommandé contre un médicament que la FDA avait approuvé ?

En 2020, la FDA et l'OMS sont parvenues à des verdicts opposés sur le même médicament. La FDA a demandé si le remdésivir battait le placebo sur un critère mesuré, et les données de récupération ont franchi cette barre. Le panel de l'OMS a demandé si les essais regroupés aidaient les patients à survivre, et a jugé que non. Son verdict était une recommandation conditionnelle fondée sur des preuves de faible certitude. Le panel n'a pas trouvé que le médicament nuit aux patients.

Que sont les signaux hépatiques et rénaux ?

En termes médicaux, ce sont des événements indésirables hépatobiliaires (foie) et rénaux (rein), signalés pendant la pandémie de COVID-19. Ils proviennent d'une base de données de déclarations spontanées, où les cliniciens consignent une réaction médicamenteuse suspectée après l'avoir observée. Un signal de disproportionnalité signifie qu'un médicament a suscité de telles déclarations à un taux plus élevé que d'autres médicaments. C'est ainsi que les déclarations hépatiques et rénales ont d'abord été signalées.

L'ivermectine a-t-elle fonctionné pour la COVID-19 ?

Pour la COVID-19, non. Les grands essais ambulatoires de 2022 n'ont trouvé aucun bénéfice à ces doses. L'ivermectine reste un médicament véritablement efficace, reconnu par un prix Nobel, contre des parasites comme la cécité des rivières et la gale. Les essais de 2022 écartent l'ivermectine pour la COVID-19 ; ils ne disent rien de son usage contre les parasites, où elle fonctionne toujours.

Cautions

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Événements indésirables hépatiques (hépatobiliaires) signalés de façon disproportionnée pour le remdésivir une fois utilisé à grande échelle

Kim et ses collègues ont analysé les notifications individuelles de sécurité dans VigiBase, la base de données internationale de pharmacovigilance de l'OMS, et ont trouvé un signal de disproportionnalité pour les effets indésirables hépatobiliaires associés au remdesivir, comparé à l'ensemble de la base et à des comparateurs pertinents. L'analyse de disproportionnalité compare la fréquence de notification d'un événement pour un médicament par rapport à tous les autres médicaments ; un reporting odds ratio élevé signale un potentiel à approfondir, sans établir que le médicament a causé l'événement. Le signal est notable car il est apparu pour un médicament dont le bénéfice sur la survie n'était pas établi, de sorte que son rapport bénéfice-risque repose précisément sur ce type d'information de sécurité en conditions réelles.Kim et al., hepatobiliary adverse drug reactions associated with remdesivir: the WHO international pharmacovigilance study

Insuffisance rénale rapportée environ 20 fois au-dessus de l'attendu pour le remdesivir à grande échelle (reporting odds ratio 20.3)

Gérard et ses collègues ont utilisé l'analyse de disproportionnalité de la base de sécurité de l'OMS (VigiBase) et ont trouvé un signal statistiquement significatif d'insuffisance rénale aiguë pour le remdesivir : 138 cas observés contre 9 attendus, un reporting odds ratio de 20.3 (IC à 95 % de 15.7 à 26.3, P < 0.0001) par rapport aux médicaments comparateurs utilisés dans des situations similaires de COVID-19 (hydroxychloroquine, tocilizumab, lopinavir/ritonavir). L'analyse de disproportionnalité compare la fréquence de notification d'un événement pour un médicament par rapport à d'autres médicaments ; un reporting odds ratio élevé identifie un signal pour une étude plus approfondie, non un lien causal prouvé. Comme les patients hospitalisés pour la COVID-19 développent souvent une insuffisance rénale aiguë du fait de la maladie elle-même, les auteurs ont présenté le signal comme justifiant une évaluation complète, non une conclusion causale ferme.Gérard et al., remdesivir and acute renal failure: a potential safety signal from disproportionality analysis of the WHO safety database

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These are prescription decisions made with a clinician for a specific patient.

Read the safety signals in context

The liver and kidney reports come from patients often severely ill with COVID-19 itself. The disease damages both organs, so these reports are graded emerging.

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