Science: Pourquoi les essais contrôlés surpassent les témoignages

Levine, Gordon et Fields ont étudié la douleur suivant l'extraction de troisièmes molaires incluses. Les patients ayant répondu à un placebo par une réduction de la douleur ont perdu cette analgésie lorsqu'on leur a administré de la naloxone, un antagoniste des opioïdes, tandis que la naloxone avait moins d'effet là où le placebo n'avait pas produit de soulagement. Cette inversion a établi qu'au moins une voie majeure de l'analgésie placebo est la libération d'opioïdes endogènes, donnant à l'effet placebo un mécanisme neurochimique concret. Des travaux ultérieurs d'imagerie et de pharmacologie ont confirmé à maintes reprises l'implication des opioïdes dans l'analgésie induite par l'attente. La répartition par sexe de l'échantillon de chirurgie dentaire n'a pas été rapportée d'une manière permettant une répartition.

La revue Cochrane de 2010 de Hrobjartsson et Gotzsche a regroupé 202 essais randomisés dans lesquels un bras recevait un placebo et un autre ne recevait aucun traitement. Le placebo a montré un effet global modeste sur les résultats continus rapportés par les patients, le plus fiable étant la douleur, avec une ampleur variant largement selon l'affection et la qualité de l'essai, et peu ou pas d'effet sur les résultats binaires ou les mesures objectives. Les effets étaient plus importants lorsque les patients étaient informés que l'intervention visait à renforcer la réponse et lorsque le résultat était évalué par le patient, non par un instrument. Les auteurs ont conclu que le placebo peut influencer les résultats rapportés par les patients, notamment la douleur et les nausées, mais que les preuves ne soutiennent pas un effet placebo clinique général sur l'évolution de la maladie.

L'analyse de 2001 publiée dans le New England Journal of Medicine par Hrobjartsson et Gotzsche, Is the placebo powerless?, a comparé le placebo à des bras sans traitement dans 114 essais randomisés. Elle n'a trouvé aucun effet statistiquement significatif du placebo sur les résultats binaires et aucun effet important sur les résultats continus objectifs, avec un possible petit effet limité aux résultats continus subjectifs, en particulier la douleur. Le résultat contredit directement l'idée répandue d'un effet placebo large, modifiant la maladie : les placebos ne réduisent pas les tumeurs, ne consolident pas les fractures et ne guérissent pas les infections. Les guérisons apparentes après un traitement inerte s'expliquent mieux par l'évolution naturelle de la maladie et la régression vers la moyenne que par le placebo lui-même.

de la Fuente-Fernandez et ses collègues ont utilisé la TEP avec le raclopride, un traceur sensible à la libération de dopamine, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. L'attente de recevoir un médicament antiparkinsonien a produit une libération substantielle de dopamine endogène dans le striatum dorsal et ventral, d'une ampleur comparable à une dose thérapeutique de lévodopa ou d'apomorphine. Le résultat a situé la réponse placebo dans le Parkinson au sein du circuit de récompense et moteur que la maladie appauvrit, montrant que l'attente d'un bénéfice engage le même système dopaminergique que celui ciblé par le médicament. Il s'agit d'une constatation d'imagerie mécanistique dans une maladie spécifique, pas d'une affirmation selon laquelle les placebos ralentissent la progression du Parkinson.

Wager et ses collègues ont utilisé l'IRM fonctionnelle pendant un paradigme d'analgésie placebo. Le placebo a réduit l'activité neuronale liée à la douleur dans des régions incluant le thalamus, l'insula et le cortex cingulaire antérieur pendant la stimulation nociceptive, et a augmenté l'activité dans le cortex préfrontal pendant l'anticipation de la douleur, cohérent avec un signal d'attente descendant modulant le traitement de la douleur. L'étude a aidé à établir que l'analgésie placebo n'est pas simplement un changement dans le rapport, mais un changement dans le traitement central du signal de douleur lui-même. Elle cartographie le mécanisme d'attente, sans tester un traitement.

Kaptchuk et ses collègues ont randomisé 262 patients atteints du syndrome de l'intestin irritable vers une liste d'attente, une acupuncture simulée avec une interaction limitée avec le praticien, ou une acupuncture simulée délivrée avec une relation patient-praticien enrichie, chaleureuse et attentive. Le soulagement adéquat à trois semaines a augmenté à travers les bras, environ 28 % sur la liste d'attente, 44 % avec interaction limitée, et 62 % avec la relation enrichie, une réponse graduée selon la dose. L'essai a isolé les composantes de la réponse placebo et a montré que le rituel thérapeutique et la qualité de la relation clinique contribuent un effet actif et mesurable au-delà de l'évaluation et de l'histoire naturelle. Les cohortes de SII sont majoritairement féminines ; l'essai a inclus les deux sexes.

L'essai n-de-1 SAMSON de Wood, Howard et leurs collègues a recruté 60 patients qui avaient abandonné le traitement par statine en raison d'effets indésirables. Chacun a suivi une séquence aléatoire de mois sous atorvastatine, de mois sous placebo identique et de mois sans comprimé, en enregistrant l'intensité quotidienne des symptômes. La charge de symptômes pendant les mois sous placebo représentait 90 % de celle sous statine, et il n'y avait pas de différence significative dans l'intensité des symptômes entre statine et placebo. Cela quantifie la composante nocebo de l'intolérance aux statines : les symptômes sont vécus, mais la majeure partie de l'intensité est attribuable à l'acte de prendre un comprimé et à l'attente d'un préjudice, non au médicament. Les deux sexes ont été recrutés.

Mondaini et ses collègues ont étudié 120 hommes prenant de la finastéride pour une hyperplasie prostatique bénigne, randomisés quant à savoir s'ils étaient informés que le médicament pouvait causer une dysfonction érectile, une libido réduite et des problèmes d'éjaculation. Les hommes conseillés sur ces effets les ont rapportés à 43.6 %, contre 15.3 % parmi les hommes non informés, pour le même médicament et la même dose. La différence triple est un effet nocebo clair : l'attente d'un préjudice spécifique a substantiellement augmenté sa survenue signalée. Parce que l'essai n'a recruté que des hommes, prenant de la finastéride pour une condition masculine, la taille de tout effet analogue chez les femmes n'est pas testée.

Kaptchuk et ses collègues ont randomisé 80 patients atteints du syndrome de l'intestin irritable vers un placebo en ouvert, des comprimés ouvertement décrits comme inertes accompagnés d'une explication selon laquelle les placebos peuvent produire un bénéfice par des processus d'autoguérison corps-esprit, ou vers l'absence de traitement. Le groupe placebo en ouvert a rapporté des taux significativement plus élevés de soulagement adéquat et d'amélioration globale, de l'ordre de 59 % contre 35 %, sur trois semaines. Le résultat a remis en question l'hypothèse selon laquelle la dissimulation est nécessaire pour qu'un placebo fonctionne, et a ouvert la ligne de recherche sur le placebo en ouvert. Il s'agit d'un petit essai court dans une pathologie définie par les symptômes, et les placebos en ouvert n'ont pas démontré d'effet sur la maladie objective.

Charlesworth et ses collègues ont systématiquement passé en revue et méta-analysé des essais randomisés de placebo en ouvert, des placebos administrés avec divulgation complète, par rapport à l'absence de traitement. Sur un petit ensemble d'essais dans des conditions telles que le syndrome de l'intestin irritable, la dépression, la rhinite allergique, la lombalgie chronique et le TDAH, le placebo en ouvert a montré un grand effet regroupé (différence moyenne standardisée d'environ 0.88, IC à 95 % 0.62 à 1.14) sur les résultats autodéclarés. Les auteurs ont souligné le petit nombre d'essais, les tailles d'échantillon modestes et l'hétérogénéité, et que les résultats étaient subjectifs. La synthèse soutient le placebo en ouvert comme un effet à l'étude tout en le maintenant fermement à un niveau émergent, et limité aux symptômes, non aux maladies objectives.