Drug: Ivermectine

Een systematische review en meta-analyse van 282 records uit 238 verschillende haarden in 19 landen in sub-Saharisch Afrika toonde aan dat aanhoudende massale medicamenteuze behandeling met ivermectine onchocerciasis dichter bij eliminatie van transmissie brengt. Tien jaar of meer behandeling met een dekkingsgraad van 80% of hoger, 15 tot 19 jaar behandeling, en tweemaal per jaar doseren waren elk sterk geassocieerd met het bereiken van of dicht benaderen van eliminatie. Eliminatie van transmissie werd gerapporteerd in 9% van de records en het dicht benaderen ervan in nog eens 30%. Ivermectine doodt de microfilariën, niet de langlevende volwassen wormen, dus zijn herhaalde behandelrondes over vele jaren nodig, en 61% van de records liet nog steeds aanhoudende transmissie zien. Eliminatie hangt af van aanhoudend hoge dekking, niet van het middel alleen.

In een gerandomiseerde studie in Papoea-Nieuw-Guinea verwijderde één dosis ivermectine plus diethylcarbamazine plus albendazol Wuchereria bancrofti-microfilariën uit het bloed bij 96% van de deelnemers na zowel 12 als 24 maanden, tegenover 32% na 12 maanden voor één dosis van het standaard tweemiddelenregime. Na 24 maanden was de klaring 56% na één dosis van het tweemiddelenregime en 75% na twee jaarlijkse doses ervan, waarmee de enkele driemiddelendosis superieur was aan beide, en met één behandeling bereikte wat het tweemiddelenregime alleen bereikt met herhaalde jaarlijkse rondes. Matige kortetermijnreacties kwamen vaker voor bij de driemiddelendosis dan bij het tweemiddelenregime, 27% tegenover 5%, zonder ernstige bijwerkingen. Dit betrof 182 volwassenen in één setting.

In een multicentrische gerandomiseerde studie in Italië, Spanje en het VK verwijderde één dosis ivermectine van 200 microgram per kilogram de infectie met Strongyloides stercoralis na 12 maanden bij 86% van de deelnemers, statistisch niet te onderscheiden van vier doses met 85%. De studie werd voortijdig gestopt wegens futiliteit, omdat extra doses geen voordeel opleverden en minder goed werden verdragen, waarmee de enkele dosis als standaard werd vastgesteld. Dit werd gemeten in een niet-endemische populatie met voornamelijk geïmporteerde, niet-gedissemineerde infectie. Ernstige gedissemineerde strongyloïdiasis en hyperinfectie bij immuungecompromitteerde mensen worden anders behandeld. De studie was open-label.

In een Fijische studie die eilandgemeenschappen toewees aan verschillende strategieën, verlaagde één ronde massale ivermectine de prevalentie van schurft van 32.1% naar 1.9% na 12 maanden, een relatieve vermindering van 94%, de grootste van alle groepen, en verlaagde impetigo, de huidinfectie die schurft veroorzaakt, met 67%. Dit betrof drie eilandgemeenschappen, dus er staan weinig onafhankelijke eenheden achter het samenvattende cijfer. Milde bijwerkingen kwamen vaker voor bij ivermectine dan bij permetrine, 15.6% tegenover 6.8%, en het is een enkele studie in één regio.

In twee gerandomiseerde, dubbelblinde studies liet één applicatie van 10 minuten met 0.5% ivermectinelotion, zonder neitkammen, 94.9% van de patiënten luisvrij de dag na behandeling en 73.8% nog steeds luisvrij op dag 15, tegenover 17.6% voor de vehikelcontrole. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen. De studies werden gefinancierd door de producent, ze testten een specifieke plaatselijke formulering, geen tabletten, en het dag-15-cijfer toont dat klaring hoog maar niet volledig is.

In twee identiek ontworpen, gerandomiseerde, dubbelblinde, vehikelgecontroleerde spilstudies bereikte éénmaal daags ivermectine 1%-crème gedurende 12 weken behandelingssucces, beoordeeld als helder of bijna helder, bij 38.4% en 40.1% van de mensen met matige tot ernstige papulopustulaire rosacea, tegenover 11.6% en 18.8% bij de vehikelcrème. Ontstekingslaesietelling daalde 76.0% en 75.0% ten opzichte van de uitgangswaarde, tegenover 50.0% voor de vehikelcrème. Dit waren door de fabrikant gesponsorde studies van een plaatselijke crème voor papulopustulaire rosacea, een gebruik apart van de orale antiparasitaire rol. Rosacea wordt gelinkt aan Demodex-huidmijten, waarop de crème verondersteld wordt te richten, en behandelingssucces hier betekent helder of bijna helder, geen genezing.

De drie grootste gerandomiseerde studies bij poliklinische patiënten zijn het eens. TOGETHER vond een relatief risico van 0.90 (geloofwaardig interval 0.70 tot 1.16) voor ziekenhuisopname of verlengde spoedobservatie. ACTIV-6 vond een herstel-hazard ratio van 1.07 (0.96 tot 1.17), een mediaan van 12 versus 13 dagen, met 10 versus 9 ziekenhuisopnames of overlijdens. PRINCIPLE, de grootste met 8811 deelnemers, vond herstel een mediaan van 2.06 dagen sneller, maar ruim onder de eigen drempel voor een betekenisvol effect, zonder verschil in ziekenhuisopnames, overlijdens of herstel na zes maanden. Deze studies onderzochten lichte tot matige poliklinische COVID, grotendeels bij gevaccineerde populaties. PRINCIPLE detecteerde een klein hersteltijdsverschil, maar één dat zijn onderzoekers van tevoren hadden gedefinieerd als te klein om klinisch betekenisvol te zijn, en het droeg niet door naar ziekenhuisopname of herstel op lange termijn.

Een Cochrane-review die 7 van 14 eerdere studies uitsloot wegens het niet voldoen aan prospectieve registratie- of integriteitschecks, poolde het resterende bewijs. Voor poliklinische patiënten vond het bewijs van matige zekerheid weinig tot geen effect op sterfte door alle oorzaken (risicoverhouding 0.77, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0.47 tot 1.25, 6 studies, 2860 deelnemers) en bewijs van hoge zekerheid van geen effect op kwaliteit van leven. Het beeld hield stand zodra de studies met de zwakste methoden terzijde werden gelegd. Het bewijs voor ziekenhuispatiënten met ernstige ziekte bleef van zeer lage zekerheid, dus daarover kan geen sterke uitspraak worden gedaan. De kracht van deze review zit in wat zij heeft uitgesloten: zeven onderzoeken die niet prospectief waren geregistreerd of niet gerandomiseerd waren, waaronder werk dat later werd ingetrokken wegens problemen met de gegevens.

Ivermectine bindt aan glutaamgestuurde chloridekanalen die voorkomen in de zenuw- en spiercellen van ongewervelde dieren. Door de binding gaan de kanalen open, stroomt chloride naar binnen, worden de cellen gehyperpolariseerd, en raakt de parasiet verlamd en sterft. Zoogdieren gebruiken deze kanalen niet ter hoogte van de zenuw-spierovergang, en een intacte bloed-hersenbarrière houdt het middel buiten het centrale zenuwstelsel van zoogdieren, wat de basis vormt van de brede veiligheidsmarge bij goedgekeurde doseringen. De selectiviteit hangt ervan af dat de bloed-hersenbarrière het middel buiten de hersenen houdt. Dezelfde kanaalfamilie komt voor in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren, dus zeer hoge doseringen, of een verzwakte barrière, kunnen neurologische effecten veroorzaken, wat het mechanisme is achter toxiciteit bij overdosering.

Een vroeg laboratoriumonderzoek meldde dat het toevoegen van ivermectine aan geïnfecteerde niervcellen van apen een vermindering van ruwweg 5000 keer in SARS-CoV-2-RNA na 48 uur opleverde. De vereiste concentratie was vele malen hoger dan de bloed- en longniveaus die in een persoon bereikbaar zijn bij goedgekeurde of verdraagbare orale doses, wat het gat is dat de latere klinische studies moesten testen. Een celkweekresultaat bij een concentratie die niet veilig in mensen kan worden bereikt, vestigt geen klinisch effect. Deze bevinding lanceerde de klinische vraag; het beantwoordde haar niet. De grote studies die volgden vonden geen betekenisvol voordeel.