Drug: Ketamine en esketamine

Wat Het Is

Ketamine is een anestheticum dat voor het eerst werd goedgekeurd in de jaren 1970 en dat de stemming snel verbetert bij doses die ver onder de doses liggen die bij chirurgie worden gebruikt. Het werkt in op de NMDA-glutamaatreceptor en veroorzaakt dissociatie. Het antidepressieve effect treedt binnen enkele uren op, terwijl een standaard antidepressivum weken nodig heeft.

Twee vormen worden gebruikt voor depressie. Esketamine is het S-enantiomeer, één van de twee spiegelbeeldhelften van het ketaminemolecuul, verwerkt tot een neusspray en door de FDA goedgekeurd voor therapieresistente depressie. Racemisch ketamine, het originele 1-op-1-mengsel van beide helften, wordt off-label toegediend als intraveneus infuus voor hetzelfde doel. Beide worden toegediend in een begeleide kliniek.

Wat Het Doet

In de fase 3-studie achter de goedkeuring stapten patiënten met therapieresistente depressie over op esketamine-neusspray plus een nieuw gestart oraal antidepressivum. Op dag 28 daalden hun depressiescores 4.0 punten verder dan de groep die een placebospray plus een nieuw antidepressivum kreeg, op de MADRS-schaal van 0 tot 60. De controlegroep kreeg een echt antidepressivum, geen suikerpil, dus doorstaat het verschil van 4.0 punten een strengere toets.

Intraveneus racemisch ketamine toont hetzelfde effect, en sneller. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies vond dat één enkel infuus de kans op remissie ongeveer zeven keer verhoogde na 24 uur, met een number needed to treat van ongeveer 5. Het produceerde ook een grote daling in depressiescores binnen een dag.

Een aparte meta-analyse bij therapieresistente depressie bracht de timing in kaart. Het effect was sterk binnen 4 uur, piekte na 24 uur, en was nog steeds aanwezig, hoewel kleiner, na 7 dagen. Herhaalde infusen verlengden het.

In de terugvalpreventiestudie achter de goedkeuring bereikten patiënten stabiele remissie op esketamine en bleven het vervolgens gebruiken. Zij kregen veel minder vaak een terugval dan de groep die overging op een placebospray: 26.7% tegenover 45.3%, een 51% lager risico op terugval.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Mood & stress

Esketamine-neusspray plus een nieuw oraal antidepressivum verlichtte therapieresistente depressie 4.0 punten meer dan het antidepressivum alleen op dag 28Moderate

In plain terms

Het toevoegen van esketamine-neusspray aan een nieuw gestart antidepressivum verlichtte therapieresistente depressie meer dan het antidepressivum alleen na vier weken.

In detail

De fase 3 TRANSFORM-2-trial (Popova et al., Am J Psychiatry 2019) randomiseerde 227 volwassenen met therapieresistente depressie, gedefinieerd als geen respons op ten minste twee antidepressiva in de huidige episode, naar esketamine-neusspray plus een nieuw gestart oraal antidepressivum of naar een nieuw gestart antidepressivum plus placebo-neusspray. Het primaire eindpunt, verandering in MADRS-score van uitgangswaarde naar dag 28, bevoordeelde esketamine met 4.0 punten (95%-BI -7.31 tot -0.64). Dissociatie, misselijkheid, duizeligheid, smaakverandering en licht in het hoofd voelen kwamen vaker voor bij esketamine en verschenen over het algemeen kort na toediening en verdwenen binnen ongeveer 1.5 uur.

The study · 1

Popova et al., efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray in treatment-resistant depression · Am J Psychiatry 2019;176:428-438

Eén enkel intraveneus ketamine-infuus verhoogde de remissiekans ongeveer zevenvoudig na 24 uur in een meta-analyse van gerandomiseerde trialsModerate

In plain terms

Door de gecontroleerde trials samen te voegen, verbeterde één enkele dosis intraveneuze ketamine depressie scherp binnen een dag, veel sneller dan een standaard antidepressivum.

In detail

McGirr et al. (Psychol Med 2015) voegden zeven intraveneuze en één intranasale gerandomiseerde gecontroleerde trial samen (73 proefpersonen in parallelle armen en 110 in cross-overontwerpen; 149 met een depressieve stoornis en 34 met een bipolaire stoornis). Tegenover zoutoplossing- of midazolamcontroles verhoogde ketamine de remissie na 24 uur (OR 7.06, NNT 5), 3 dagen (OR 3.86), en 7 dagen (OR 4.00), met een gestandaardiseerd gemiddeld verschil van 0.90 na 24 uur en grotere werkzaamheid bij unipolaire depressie (SMD 1.07) dan bipolaire (0.68). Voorbijgaande psychotomimetische effecten traden op, maar geen aanhoudende psychose of stemmingsomslag.

The study · 1

McGirr et al., systematic review and meta-analysis of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes · Psychol Med 2015;45:693-704

Het antidepressieve effect van één enkel ketamine-infuus piekt na 24 uur en is afgenomen na 7 dagen, waarbij herhaalde infusen het verlengenModerate

In plain terms

De opleving van één ketamine-infuus is het sterkst na een dag en begint binnen een week te vervagen, dus het wordt gegeven als een reeks infusen, niet eenmalig.

In detail

Marcantoni et al. (J Affect Disord 2020) synthetiseerden 28 studies verspreid over 35 publicaties over sub-anesthetische intraveneuze ketamine bij therapieresistente depressie, waarbij uitkomsten op 4 uur, 24 uur, en 7 dagen werden onderzocht. Een sterk ketamine-effect verscheen binnen 4 uur en piekte na 24 uur; het bleef aanwezig maar afgenomen na 7 dagen. Meerdere infusen gaven een versterkt en verlengd effect. De auteurs merkten op dat de langetermijnveiligheid en werkzaamheid van langdurig ketaminegebruik nog moeten worden vastgesteld.

The study · 1

Marcantoni et al., meta-analysis of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression · J Affect Disord 2020;277:831-841

Eén enkele intraveneuze ketaminedosis verminderde suïcidale gedachten binnen één dag, waarbij het effect tot een week aanhieldModerate

In plain terms

In gepoolde trials verminderde één dosis intraveneuze ketamine suïcidale gedachten binnen een dag, en de daling hield tot ongeveer een week aan.

In detail

Wilkinson et al. (Am J Psychiatry 2018) verkregen individuele deelnemersgegevens uit 10 van de 11 geïdentificeerde trials die zoutoplossing of midazolam als controle gebruikten, en analyseerden de 167 deelnemers die suïcidale gedachten hadden bij aanvang. Ketamine verminderde suïcidale gedachten binnen één dag op zowel door clinici beoordeelde als zelfgerapporteerde maten, met effectgroottes van Cohens d 0.48 tot 0.85 die tot één week aanhielden, en het voordeel bleef bestaan na correctie voor veranderingen in de ernst van depressie.

The study · 1

Wilkinson et al., effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation, an individual participant data meta-analysis · Am J Psychiatry 2018;175:150-158

Het voortzetten van esketamine na remissie verlaagde het terugvalpercentage met ongeveer de helft, dus het voordeel hangt af van voortdurende doseringModerate

In plain terms

Mensen die esketamine bleven nemen nadat ze beter waren geworden, bleven veel vaker beter dan degenen die stopten, wat aantoont dat het voordeel moet worden onderhouden.

In detail

Daly et al. (JAMA Psychiatry 2019) schreven 705 volwassenen in met therapieresistente depressie; 297 die stabiele remissie of stabiele respons bereikten na een inductie- en optimalisatiekuur van esketamine plus een oraal antidepressivum werden gerandomiseerd om esketamine voort te zetten of over te schakelen naar placebo-neusspray, waarbij het orale antidepressivum in beide armen werd voortgezet. Bij de 176 stabiele remitters trad terugval op bij 26.7% met voortgezette esketamine tegenover 45.3% bij placebo (log-rank P = 0.003, NNT 6); bij stabiele responders 25.8% tegenover 57.6% (NNT 4).

The study · 1

Daly et al., efficacy of esketamine nasal spray for relapse prevention in treatment-resistant depression · JAMA Psychiatry 2019;76:893-903

Esketamine verbeterde depressieve klachten na 4 en 24 uur bij patiënten met imminent suïciderisico, maar het verschil met placebo was verdwenen op dag 25Emerging

In plain terms

Het toevoegen van esketamine aan standaardzorg hielp depressieve patiënten met een hoog suïciderisico binnen enkele uren, maar het voordeel ten opzichte van placebo was vervaagd na ongeveer drieënhalve week.

In detail

Canuso et al. (Am J Psychiatry 2018) randomiseerden 68 deelnemers met imminent suïciderisico naar esketamine 84 mg of placebo tweemaal per week gedurende vier weken, naast uitgebreide standaardzorg. Het primaire eindpunt, MADRS-verandering na 4 uur, bevoordeelde esketamine (effectgrootte 0.61), evenals het tijdstip van 24 uur (0.65), maar niet dag 25 (0.35). Het MADRS-item over suïcidale gedachten verbeterde alleen na 4 uur, en het algehele klinische oordeel over suïciderisico verschilde op geen enkel tijdstip significant tussen de groepen.

The study · 1

Canuso et al., intranasal esketamine for rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide · Am J Psychiatry 2018;175:620-630

How it works

Ketamine werkt door de NMDA-glutamaatreceptor te blokkeren en verbindingen tussen neuronen te verhogen, een mechanisme dat afwijkt van serotoninegebaseerde antidepressivaModerate · mixed

In plain terms

Ketamine blokkeert een glutamaatreceptor en versterkt snel verbindingen tussen hersencellen, wat een andere route naar stemmingsverbetering is dan serotoninegebaseerde antidepressiva nemen.

In detail

Zoals beoordeeld door Zanos en Gould (Mol Psychiatry 2018), begint de antidepressieve werking van ketamine met NMDA-receptorantagonisme, wat een glutamaatpiek en downstream-signalering veroorzaakt die synaptogenese in stemmingsregulerende circuits over uren verhoogt. De review merkt ook op dat verschillende mechanismen, waaronder werkingen van ketaminemetabolieten, nog worden onderzocht, dus het verhaal van hoe de acute farmacologie een blijvende stemmingsverandering produceert is niet volledig vastgesteld.

The study · 1

Zanos and Gould, mechanisms of ketamine action as an antidepressant · Mol Psychiatry 2018;23:801-811

Hoe Het Werkt

Ketamine werkt door de NMDA-glutamaatreceptor te blokkeren, en die ene actie start een cascade die de oudere antidepressiva nooit teweegbrengen. Standaardmedicijnen verhogen serotonine of noradrenaline en hebben weken nodig om de stemming te veranderen. Ketamine produceert in plaats daarvan een snelle piek in glutamaatsignalering en, in de uren die volgen, een toename in de verbindingen tussen neuronen in stemmingsregulerende circuits. Dit is een ander mechanisme dan de serotonine 5-HT2A-receptor waarop de klassieke psychedelica inwerken, wat is waarom ketamine wordt ingedeeld bij de dissociatieven in plaats van bij psilocybine.

What Happens Across a Course of Treatment

1The single dose

Ketamine blocks NMDA receptors and triggers a brief rise in glutamate signaling. During the dose the person experiences dissociation, a sense of detachment from the body and surroundings. Blood pressure and heart rate rise transiently, and there is sometimes nausea. These acute effects are why the dose is given in a clinic with monitoring, and they settle within hours.

2The hours after

Over the hours following the dose, mood often lifts and suicidal thoughts often ease, faster than any standard antidepressant acts. The proposed mechanism is a short window of new synaptic connections in mood-regulating circuits, driven by the glutamate surge the block sets off. Mechanism alone does not establish clinical benefit, and the size of the lasting effect is still being worked out.

3Days to weeks, and maintenance

The effect of a single dose fades within days to weeks. This is why intravenous ketamine is given as a series of infusions and esketamine as an induction course followed by maintenance dosing. The benefit lasts only while dosing continues; a single dose does not reset the depression.

De Juridische Positie

Wettelijk gezien splitst ketamine zich in zijn twee vormen, en de twee worden zeer verschillend behandeld in de Verenigde Staten:

• Racemisch ketamine is een gereguleerde stof van Schedule III, door de FDA goedgekeurd als anestheticum. Het gebruik voor depressie is off-label, toegediend als intraveneus infuus in een kliniek. Off-label voorschrijven van een goedgekeurd geneesmiddel is legaal en gangbaar, maar het gaat niet zover als een formele goedkeuring voor depressie.
• Esketamine-neusspray is goedgekeurd voor therapieresistente depressie en, apart, voor depressieve symptomen met suïcidale gedachten. Het wordt alleen verstrekt via een beperkt programma in gecertificeerde zorgsettings, waar de patiënt ongeveer twee uur na elke dosis wordt gemonitord.
• Geen van beide is verkrijgbaar via een gewoon recept om thuis in te nemen, en beide worden onder toezicht gegeven vanwege de acute dissociatie en bloeddrukstijging.

Beide vormen zijn legitieme, gereguleerde behandelingen, bereikbaar via een psychiater of een gecertificeerde kliniek, en de risico's hangen vooral samen met frequent, hooggedoseerd, of onbegeleid gebruik.

Het Perspectief van de Chinese Geneeskunde

De Chinese geneeskunde heeft een langbestaand kader voor veranderde geestestoestanden, en neigt naar voorzichtigheid. Het Hart wordt geacht de Shen te huisvesten, de geest of het bewustzijn, en helder denken, stabiele emotie, en rustgevende slaap worden gelezen als tekenen van een gesettelde Shen. Een overspoelde, gedesoriënteerde geest, of een geest die in angst of agitatie wordt geworpen, wordt beschreven als een verstoring van de Shen. De klassieke traditie behandelt zo'n verstoring als iets om te kalmeren en te verankeren. De medicijnleer neigt naar aarding: de Shen tot rust brengen en het Hart en de Lever harmoniseren. Een verstrooide geest wordt teruggeworteld in het lichaam via stilte, ademhaling, en een regelmatig leven.

Binnen dit kader wordt de dissociatie van ketamine gelezen als een bewuste loskoppeling van de Shen van haar anker. De traditie zou dit met zorg benaderen, vooral bij iemand die al uitgeput, geagiteerd, of onrustig is, en vooral buiten een kalme, begeleide setting. In de eigen termen van de traditie sluit dit aan bij wat de studies laten zien: een sterk effect, van korte duur, gekoppeld aan setting en toezicht. De bredere preventieve traditie van Yang Sheng, het voeden van het leven, stelt zelfgestuurde dagelijkse praktijken voorop en behandelt krachtige, geestveranderende interventies als een laatste, zorgvuldig ingezette stap.

Cautions For This Practice

Extra restraint

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Frequent gebruik van hoge doses ketamine kan ernstige ulceratieve cystitis veroorzaken, een pijnlijke en soms blijvende blaasbeschadiging

Shahani et al. (Urology 2007) beschreven negen dagelijkse ketaminegebruikers met ernstige dysurie, urinefrequentie, aandrang, en grove hematurie. Urinekweken waren steriel; CT toonde duidelijke verdikking van de blaaswand, kleine capaciteit, en perivesiculaire strengvorming; cystoscopie toonde ernstige ulceratieve cystitis, en biopten toonden epitheliale denudatie en ontsteking. Stoppen met ketamine, met pentosanpolysulfaat, gaf enige symptomatische verlichting. Latere rapporten bevestigden het syndroom en de dosis-en-frequentieafhankelijkheid ervan.Shahani et al., ketamine-associated ulcerative cystitis, a new clinical entity

The acute effects need supervision

Every dose causes dissociation. It also raises blood pressure and heart rate briefly, and can bring nausea, vertigo, or an altered sense of taste. These are the reason the treatment is given in a clinic with monitoring. Anyone with uncontrolled high blood pressure, unstable heart disease, or an aneurysm is at higher risk from the blood-pressure rise and should raise it with the prescribing clinician.

Bladder and urinary toxicity with frequent high-dose use

Frequent, high-dose ketamine, the pattern in heavy recreational use, can cause a severe bladder-wall inflammation called ketamine cystitis. Symptoms are painful, frequent, urgent urination and blood in the urine; in the worst cases the bladder damage lasts. This risk rises with dose and frequency. It is one of the strongest reasons the treatment is dose-controlled and supervised, and one of the clearest harms of unsupervised use.

Abuse and dependence potential

Ketamine carries potential for misuse and psychological dependence. That is why it is a controlled substance and why clinic use is monitored. A history of substance use disorder is a reason for particular care. Separately, the long-term safety of extended maintenance is not yet fully mapped.

Who should be especially careful

A personal or family history of psychosis is an important reason for caution, because dissociatives can worsen psychotic symptoms. Pregnancy, uncontrolled hypertension, and active substance use disorder all change whether and how the treatment should be used. There is no dosing or sourcing here; the pathway that has been studied is a dose-controlled, supervised one.

Ketamine and esketamine are real, clinically used treatments for depression. The antidepressant effect is fast and repeatable. The risk turns on the setting: it is far lower in a dose-controlled, supervised course than in frequent, unsupervised high-dose use. For anything touching your own care, work with a qualified clinician.

Veelgestelde Vragen

Werkt ketamine tegen depressie?

Ja. Maar het wordt vooral onderzocht bij therapieresistente depressie, dus is het een latere-lijnoptie, gebruikt nadat andere antidepressiva hebben gefaald.

Wat is het verschil tussen ketamine en esketamine?

Het verschil dat ertoe doet, is regulatoir. Esketamine heeft het FDA-label en een vastgesteld doseringsprogramma; intraveneus ketamine heeft de grotere hoeveelheid onderzoeksbewijs voor een snel effect.

Helpt het bij suïcidale gedachten?

Ja, snel en voor een beperkt tijdsvenster. Een meta-analyse op individuele deelnemersgegevens vond dat één enkele dosis intraveneus ketamine suïcidale gedachten binnen één dag verminderde. Het matige tot grote effect hield tot een week aan en verliep deels los van de verandering in de algehele stemming. Een esketamine-studie bij mensen met acuut suïciderisico toonde duidelijke verbetering na 4 en 24 uur, maar het verschil was op dag 25 niet langer significant. Het effect is snel maar tijdelijk, en daarom loopt het samen met voortgezette zorg.

Is ketamine veilig, en is het verslavend?

De risico's zijn reëel en nemen toe met dosis en frequentie. Het zware recreatieve patroon, hoge doses vaak en onbegeleid ingenomen, is waar de ernstige blaasschade en de afhankelijkheid zich concentreren. De klinische versie gebruikt gecontroleerde doses op een vast schema, waardoor hetzelfde molecuul veel minder van dat risico met zich meebrengt. Of het "veilig" is, hangt vrijwel volledig af van welke van die twee settings u bedoelt.

Verder Lezen

• Psychedelica in de geestelijke gezondheidszorg: het bredere veld, waar ketamine naast psilocybine staat voor depressie en MDMA-ondersteunde therapie voor posttraumatische stress. Het blinderingsprobleem en de wetgeving worden daar uiteengezet.
• Depressie: wat werkelijk helpt: het volledige scala aan behandelingen voor depressie, en waar een snelwerkende optie zoals ketamine staat tussen de behandelingen met een langer trackrecord.