Supplement: NAC en glycine

Prescotts rapport uit 1979 vestigde intraveneus N-acetylcysteïne als de voorkeursbehandeling voor paracetamolvergiftiging, en toonde aan dat wanneer het vroeg na overdosering werd gegeven, ernstige leverschade en overlijden grotendeels werden voorkomen in vergelijking met de uitkomsten die werden gezien voordat er een effectief tegengif bestond. Het mechanisme is direct: een toxische dosis paracetamol put het hepatische glutathion uit, waardoor de reactieve metaboliet NAPQI levercellen kan beschadigen, en NAC levert cysteïne zodat de lever glutathion kan herstellen en het kan ontgiften. De effectiviteit van het tegengif neemt af naarmate de behandeling langer wordt uitgesteld, wat de reden is dat het een tijdkritische spoedbehandeling is, en niets waarvoor een supplement een vervanging kan zijn.

De Cochrane-review uit 2019 van mucolytische middelen versus placebo bij chronische bronchitis en COPD vond dat regelmatig gebruik exacerbaties verminderde en leidde tot een kleine vermindering van beperking, hoewel de effectgrootte is afgenomen naarmate grotere, recentere trials zijn toegevoegd. De gerandomiseerde PANTHEON-trial, bij 1,006 Chinese patiënten met matige tot ernstige COPD, gaf 600 mg NAC tweemaal daags of placebo gedurende een jaar en vond dat de jaarlijkse exacerbatiegraad daalde van 1.49 naar 1.16 (snelheidsratio 0.78, 95%-BI 0.67 tot 0.90). Het voordeel bij hoge dosis is consistenter dan het resultaat bij standaarddosis.

BRONCUS randomiseerde 523 patiënten met COPD naar 600 mg NAC per dag of placebo gedurende drie jaar. De snelheid van achteruitgang van FEV1, het primaire eindpunt, verschilde niet tussen de groepen, dus een standaard dagelijkse dosis behield de longfunctie niet in de loop van de tijd. Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse suggereerde minder exacerbaties bij patiënten die geen inhalatiecorticosteroïden gebruikten, wat wees op het exacerbatievoordeel dat later duidelijker werd gezien bij hogere doses, maar het belangrijkste longfunctieresultaat was een duidelijke nulbevinding.

Grant en collega's randomiseerden 50 volwassenen met trichotillomanie naar N-acetylcysteïne (gedoseerd tot 2,400 mg per dag) of placebo gedurende 12 weken. De NAC-groep had significant grotere verlagingen op haartreksymptoomschalen, en 56% werd als veel of zeer veel verbeterd beoordeeld vergeleken met 16% op placebo. Het voorgestelde mechanisme is het effect van NAC op glutaatstignalering in hersenketens betrokken bij compulsief gedrag. Een latere dubbelblinde trial van NAC voor trichotillomanie bij kinderen en adolescenten was niet anders dan placebo, dus de volwassen bevinding heeft niet clean over leeftijdsgroepen veralgemeend.

Sekhar en collega's vergeleken glutathionstatus bij oudere versus jongere volwassenen en vonden dat de oudere groep aanzienlijk lager rood-bloedcel-glutathion en hogere oxidatieve stress had. Het supplementeren van cysteïne (geleverd als N-acetylcysteïne) en glycine gedurende twee weken herstelde de snelheid van glutathionsynthese en de concentratie ervan naar niveaus vergelijkbaar met de jongere groep, en verlaagde oxidatieve-stressmarkers. Dit stelde de mechanistische redenering vast voor de latere GlyNAC-trials: dat de leeftijdsgerelateerde daling in glutathion een tekort aan zijn precursoren weerspiegelt, geen vaste verlies van het vermogen om het te maken.

Fernandes en collega's poolden vijf gerandomiseerde placebogecontroleerde trials (574 deelnemers) van N-acetylcysteïne bij mensen met depressieve symptomen, de meeste als aanvullende behandeling. NAC verbeterde depressieve symptomen en functionaliteit significant meer dan placebo, hoewel de effectgrootte klein was en de trials klinisch varieerden in dosis en populatie. De voorgestelde basis is het effect van NAC op glutathion, oxidatieve stress en glutaat, die alle zijn geïmpliceerd bij stemmingsstoornissen.

De GlyNAC-bewijsbasis voor veroudering is geconcentreerd in een reeks studies van Sekhar's groep, samengevat in hun eigen review, variërend van open-label pilots tot een kleine gerandomiseerde studie. De consistentie van de bevindingen over die studies heen is een punt in hun voordeel, en de concentratie in één groep, de kleine steekproefomvang en het gebruik van eengroepsontwerpen zijn de redenen waarom het vakgebied de levensduurclaim als veelbelovend, niet vastgesteld beschouwt. Grotere, onafhankelijk uitgevoerde, geblindeerde studies in meer diverse populaties zijn het ontbrekende stuk.

Kumar en collega's rapporteerden een trial met 24 deelnemers waarbij oudere volwassenen 16 weken GlyNAC of placebo innamen; de GlyNAC-groep verbeterde glutathiondeficiëntie, oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie, ontsteking, lichamelijk functioneren en meerdere verouderingskenmerken. Een eerdere open-label pilot bij oudere volwassenen (met een vergelijking met jonge volwassenen, geen placebo-arm) had hetzelfde brede patroon van verbeteringen gemeld in glutathion, mitochondriale functie, insulineresistentie, endotheelfunctie, genotoxiciteit, spierkracht en cognitie. De mechanistische basis is het precursor-hersteleffect eerder vastgesteld: het aanleveren van cysteïne en glycine herbouwt het glutathion dat daalt met leeftijd.

Een kleine enkelblindes crossover-studie door Bannai en collega's bij gedeeltelijk slaapbeperkte gezonde vrijwilligers vond dat 3 gram glycine voor het slapengaan overdag slaperigheid en vermoeidheid verminderde en de reactietijd op een psychomotore waakzaamheidstaak de volgende dag verkortte; de geheugenherkennings- en rekentaken verschilden niet van placebo. Een begeleidende review van dezelfde groep vatte eerdere kleine trials samen waarbij 3 gram glycine bij het slapengaan de slaapinzetlatentie verkortte en de subjectieve slaapkwaliteit verbeterde, en stelde een mechanisme voor via een milde verlaging van de kerntemperatuur via de werking van glycine op NMDA-receptoren. Al deze studies zijn klein en meerdere komen van dezelfde onderzoeksgroep.