Science: Kanker en metabolisme

Aerobe glycolyse, het Warburg-effect, beschrijft tumorcellen die glucose in hoge mate consumeren en lactaat produceren ondanks voldoende zuurstof, terwijl de meeste normale cellen fermentatie reserveren voor omstandigheden met weinig zuurstof. De moderne interpretatie is dat een snel delende cel biosynthetische precursoren (koolstof en stikstof voor membranen, nucleotiden en eiwitten) net zo hard nodig heeft als ATP, en het gedeeltelijk laten verlopen van glucose door glycolyse houdt die tussenproducten beschikbaar. Het wordt begrepen als het metabolisme van een cel die zich toelegt op groei, niet als bewijs van mitochondriaal falen.

De update van de kankerkenmerken uit 2011 voegde herprogrammering van energiemetabolisme (ontregelde cellulaire energetica) toe aan de set vermogens die een kanker verwerft naarmate deze zich ontwikkelt. Dit plaatst de metabole veranderingen die deze pagina beschrijft binnen het dominante genetische model van kanker: mutaties in groeicontrolerende genen worden behandeld als de drijvende gebeurtenissen, en metabole herprogrammering is een van de mogelijk makende vermogens die daarop volgt en ermee in wisselwerking staat. Het is een raamwerkuitspraak, geen enkel experimenteel resultaat.

Het International Agency for Research on Cancer riep een werkgroep bijeen die meer dan duizend studies beoordeelde en concludeerde dat het bewijs voldoende was voor een kankerpreventief effect van de afwezigheid van overgewicht voor dertien types kanker: dikke darm en endeldarm, slokdarm (adenocarcinoom), maagcardia, lever, galblaas, alvleesklier, postmenopauzale borst, baarmoederlichaam (baarmoederslijmvlies), eierstok, nier (niercel), meningeoom, schildklier en multipel myeloom. Dit breidde de lijst van vijf kankersoorten uit die in de eerdere evaluatie van het agentschap uit 2002 waren geïdentificeerd.

Het gerandomiseerde gecontroleerde MA.32-onderzoek wees 3,649 patiënten met hoogrisico, niet-uitgezaaide borstkanker en zonder diabetes toe aan metformine of placebo naast standaardtherapie. In de subgroep met hormoonreceptor-positieve tumoren liet het primaire eindpunt van invasieve ziektevrije overleving geen voordeel zien (HR 1.01, 95% BI 0.84-1.21; P=0.93), en ook de algehele overleving bleef onveranderd (HR 1.10, 95% BI 0.86-1.41; P=0.47). Het is tot nu toe de meest rigoureuze test van het veelgehoorde idee, ontleend aan observationele gegevens, dat een diabetesmedicijn kanker behandelt, en de uitkomst was nul voor de belangrijkste uitkomstmaten.

Een gepoolde analyse van 12 prospectieve cohorten (1.44 miljoen deelnemers, 186,932 gevallen van kanker) vergeleek hoge versus lage fysieke activiteit in vrije tijd en vond een lager risico voor 13 van de 26 kankersoorten, waaronder slokdarm, lever, long (HR 0.74), nier, maagcardia, baarmoederslijmvlies, dikke darm (HR 0.84) en borst (HR 0.90). De meeste associaties bleven bestaan na correctie voor body mass index en roken. Activiteit werd geassocieerd met een hoger risico op kwaadaardig melanoom (HR 1.27), vermoedelijk als gevolg van zonblootstelling tijdens buitenactiviteit.

Een gezamenlijk consensusrapport van de American Diabetes Association en de American Cancer Society beoordeelde de associatie tussen diabetes en kanker. Het rapporteerde dat diabetes type 2 werd geassocieerd met een ongeveer tweevoudig hoger risico op kanker van lever, alvleesklier en baarmoederslijmvlies, en een 1.2 tot 1.5 keer hoger risico op kanker van dikke darm en endeldarm, borst en blaas, terwijl het risico op prostaatkanker lager was bij mannen met diabetes. Het rapport benadrukte de moeilijkheid om het effect van diabetes te scheiden van de gedeelde onderliggende risicofactoren obesitas, veroudering, lichamelijke inactiviteit en voeding.

De SPLENDID-gematcht-cohortstudie volgde 5,053 volwassenen met obesitas die bariatrische chirurgie ondergingen en 25,265 gematchte niet-chirurgische patiënten (mediane follow-up 6.1 jaar). De incidentie van obesitasgerelateerde kanker na 10 jaar was 2.9% met chirurgie tegenover 4.9% zonder (gecorrigeerde HR 0.68, 95%-BI 0.53-0.87), en de kankergerelateerde sterfte was 0.8% versus 1.4% (gecorrigeerde HR 0.52, 95%-BI 0.31-0.88). Dit is bewijs dat aanzienlijk opzettelijk gewichtsverlies samenhangt met een lager kankerrisico, door chirurgie, niet door dieet.

Een systematische review en meta-analyse uit 2021 van koolhydraatarme ketogene diëten als adjuvante kankertherapie vond onvoldoende bewijs ter ondersteuning van gunstige antitumoreffecten; lichaamsgewicht, totaal cholesterol en nuchtere glucose veranderden niet betekenisvol, en alleen het bereiken van ketose, tevredenheid en een daling van de PSA-marker bereikten significantie. Een systematische review uit 2017 van isocalorische ketogene regimes kwam tot dezelfde conclusie: bewijs ter ondersteuning van effecten op tumorontwikkeling of -progressie ontbreekt, en er zijn robuustere klinische gegevens nodig voordat het dieet voor enige kanker kan worden aanbevolen. De onderzoeken waren klein, kort en heterogeen, en strikte ketogene therapietrouw tijdens de behandeling is lastig.

Het fase 2 DIRECT-onderzoek randomiseerde 131 patiënten met HER2-negatieve stadium II/III borstkanker naar een vastenimiterend dieet of een regulier dieet rondom neoadjuvante chemotherapie. De toxiciteit verschilde niet tussen de groepen. De radiologische respons was beter met het dieet in de intention-to-treat- en multivariabel gecorrigeerde analyses (OR 3.2, P=0.039), terwijl de pathologische respons, gedefinieerd als 90-100% verlies van tumorcellen, alleen significantie bereikte in de per-protocolanalyse (OR 4.1, P=0.016), en het dieet verminderde de door chemotherapie veroorzaakte DNA-schade in T-lymfocyten. Als een klein fase 2-onderzoek waarvan het pathologische signaal berust op een per-protocolanalyse, is het een hypothese om in grotere onderzoeken te testen, geen bewijs dat dieet kanker behandelt.