Science: Behandelingen voor covid-19: wat de onderzoeken vonden over remdesivir en ivermectine

In 2020 werd remdesivir de eerste volledig goedgekeurde behandeling voor COVID-19. Het heeft nooit aangetoond dat het patiënten in leven hield. Ivermectine, een goedkoop generiek middel getest bij duizenden poliklinische patiënten, hielp helemaal niet tegen de ziekte.

Wat De Onderzoeken Wilden Testen

Remdesivir is een intraveneus antiviraal middel, oorspronkelijk ontwikkeld tegen andere virussen en in 2020 hergebruikt voor het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Ivermectine is een oraal antiparasitair middel, een van de meest gebruikte geneesmiddelen ter wereld. Beide waren redelijke kandidaten vroeg in de pandemie, en beide werden in grote gerandomiseerde onderzoeken getest tegen placebo of standaardzorg.

Wat De Onderzoeken Vonden

Remdesivir: sneller herstel, geen duidelijk overlevingsvoordeel

In het ACTT-1-onderzoek randomiseerden Beigel en collega's 1,062 opgenomen patiënten. Remdesivir verkortte de mediane hersteltijd van 15 dagen naar 10, een herstelratio van 1.29. Sterfte lag op 6.7% met het middel tegenover 11.9% met placebo op dag 15, maar dat verschil bereikte geen statistische significantie (hazard ratio 0.73, 95% BI 0.52 tot 1.03).

De grotere en meer doorslaggevende test kwam uit het WHO SOLIDARITY-onderzoek, uitgevoerd in 405 ziekenhuizen in 30 landen. Overlijden trad op bij 301 van de 2,743 remdesivirpatiënten en 303 van de 2,708 controles, een ratio van 0.95 (95% BI 0.81 tot 1.11). Het onderzoek concludeerde dat het middel weinig of geen effect had op overleving, de noodzaak van beademing of verblijfsduur. Sneller herstel is een apart resultaat. Op het gebied van sterfte vond het grootste onderzoek geen duidelijk voordeel.

Het eigen levende-richtlijnpanel van de WHO woog vervolgens de gepoolde gegevens. Op 20 november 2020, na beoordeling van vier internationale onderzoeken met meer dan 7,000 patiënten, gaf het een voorwaardelijke aanbeveling af tegen remdesivir voor opgenomen patiënten. Een middel kan goedkeuring krijgen voor het verkorten van een ziekte voordat iemand aantoont dat het levens redt; bij remdesivir gebeurde precies dat.

Ivermectine: geen voordeel tegen COVID-19

Ivermectine werd getest in grote, zorgvuldige poliklinische onderzoeken. TOGETHER wees 1,358 poliklinische patiënten met hoger risico toe aan ivermectine of placebo, en vond geen daling in ziekenhuisopname of verlengd verblijf op de spoedeisende hulp (relatief risico 0.90). ACTIV-6 gaf 1,591 poliklinische patiënten het middel of placebo, zonder sneller herstel (hazard ratio 1.07). De mediane hersteltijd lag op 12 dagen tegenover 13 met placebo, en ziekenhuisopnames of sterfgevallen kwamen overeen op 1.2% in elke groep. Een Cochrane-overzicht dat het gerandomiseerde bewijs samenvoegde, kwam tot hetzelfde resultaat. Bij de geteste doses hielp ivermectine niet tegen COVID-19.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Respiratory Infection

Remdesivir versnelde het herstel van 15 naar 10 dagen, maar toonde geen overlevingsvoordeel (rate ratio 0.95)Established

In plain terms

Remdesivir hielp gehospitaliseerde patiënten een paar dagen sneller herstellen, maar verminderde het aantal sterfgevallen niet duidelijk. De grootste trial, de WHO SOLIDARITY-studie, vond helemaal geen overlevingsvoordeel.

In detail

Beigel en collega's (ACTT-1) randomiseerden 1,062 gehospitaliseerde patiënten en vonden dat remdesivir de mediane hersteltijd verkortte van 15 naar 10 dagen (rate ratio voor herstel 1.29, 95%-BI 1.12 tot 1.49); de Kaplan-Meier-sterfte was 6.7% met remdesivir versus 11.9% met placebo (hazard ratio 0.73, 95%-BI 0.52 tot 1.03), een verschil dat geen statistische significantie bereikte. Pan en collega's vonden in de WHO SOLIDARITY-trial, verspreid over 405 ziekenhuizen in 30 landen, sterfte bij 301 van de 2,743 remdesivirpatiënten versus 303 van de 2,708 controlepatiënten (rate ratio 0.95, 95%-BI 0.81 tot 1.11), en concludeerden dat remdesivir weinig tot geen effect had bij gehospitaliseerde patiënten, beoordeeld op sterfte, beademing en ziekenhuisverblijf. Een sneller herstel is een apart resultaat; op het gebied van overleving, de uitkomst die het meest telt, vond de sterkste trial geen duidelijk voordeel.

Who this may not transfer to:Measured in hospitalized adults with COVID-19; these are findings about inpatient treatment, not prevention or mild illness at home.

The studies · 2

Beigel et al., remdesivir for the treatment of Covid-19: final report (ACTT-1) · N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826

Pan et al., repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results · N Engl J Med 2021;384(6):497-511

De WHO adviseerde tegen remdesivir na het samenvoegen van vier trials met meer dan 7,000 patiëntenEstablished

In plain terms

Het richtlijnpanel van de Wereldgezondheidsorganisatie beoordeelde de samengevoegde trialgegevens en adviseerde in november 2020 tegen het gebruik van remdesivir bij gehospitaliseerde patiënten.

In detail

Agarwal en collega's rapporteerden, in de levende WHO-richtlijn van BMJ Rapid Recommendations over geneesmiddelen voor covid-19 (BMJ 2020;370:m3379), een voorwaardelijk advies van de WHO Guideline Development Group tegen remdesivir bij gehospitaliseerde covid-19-patiënten, ongeacht de ernst. Het panel voegde bewijs samen uit vier internationale gerandomiseerde trials met meer dan 7,000 patiënten en vond geen belangrijk effect op sterfte, noodzaak van mechanische beademing, tijd tot klinische verbetering, of andere patiëntrelevante uitkomsten. Een voorwaardelijk advies weerspiegelt bewijs met een lage mate van zekerheid: het panel concludeerde niet dat het middel schadelijk is, alleen dat de samengevoegde trials niet aantoonden dat het de uitkomsten verbeterde die voor patiënten van belang zijn. Het advies werd gepubliceerd op 20 november 2020; de FDA had remdesivir op 22 oktober 2020 volledig goedgekeurd.

Who this may not transfer to:A guideline judgment about treating hospitalized COVID-19 patients; it does not address prevention, outpatient use, or later variants and treatments.

The study · 1

Agarwal et al., a living WHO guideline on drugs for covid-19 · BMJ 2020;370:m3379

Ivermectine gaf geen covid-19-voordeel in gerandomiseerde trials met 1,358 en 1,591 ambulante patiëntenEstablished

In plain terms

De grote, zorgvuldig uitgevoerde trials van ivermectine tegen covid-19 leverden geen effect op: het verminderde geen ziekenhuisopname, versnelde geen herstel en verlaagde geen sterfte. Het is een belangrijk geneesmiddel tegen parasieten, maar het hielp niet tegen covid-19 bij de onderzochte doses.

In detail

Reis en collega's wezen in de gerandomiseerde platformtrial TOGETHER 1,358 ambulante patiënten met een verhoogd risico en vroege covid-19 toe aan ivermectine (400 microgram per kilogram gedurende 3 dagen) of placebo en vonden geen significante vermindering in de primaire uitkomst van ziekenhuisopname of verlengde observatie op de spoedeisende hulp (relatief risico 0.90, 95% Bayesiaans betrouwbaarheidsinterval 0.70 tot 1.16). Naggie en collega's gaven in de ACTIV-6-platformtrial 1,591 Amerikaanse ambulante patiënten dezelfde ivermectinedosis of placebo en vonden geen verbetering in de tijd tot aanhoudend herstel (hazard ratio 1.07, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0.96 tot 1.17; mediaan herstel 12 versus 13 dagen), met ziekenhuisopnames of sterfgevallen gelijk in beide groepen (1.2% elk). Popp en collega's voegden in een systematische Cochrane-review het gerandomiseerde bewijs samen en concludeerden dat ivermectine weinig tot geen effect heeft op sterfte, klinische progressie of ziekenhuisopname bij covid-19. Ivermectine is een door de Nobelprijs erkend antiparasiticum met sterke, vastgestelde werkzaamheid tegen de parasitaire ziekten waarvoor het is toegelaten; voor covid-19 heeft het gerandomiseerde bewijs de vraag in de richting van geen effect beslecht.

Who this may not transfer to:Measured in mostly outpatient adults with early COVID-19; it says nothing about ivermectin's established use for parasitic disease.

The studies · 3

Reis et al., effect of early treatment with ivermectin among patients with Covid-19 (TOGETHER) · N Engl J Med 2022;386(18):1721-1731

Naggie et al., effect of ivermectin vs placebo on time to sustained recovery in outpatients with COVID-19 (ACTIV-6) · JAMA 2022;328(16):1595-1603

Popp et al., ivermectin for preventing and treating COVID-19 · Cochrane Database Syst Rev 2022;6:CD015017

Die rijen dragen door hun opzet verschillende gradaties. De remdesivir-overlevingsrij en de ivermectinerij rusten op grote gerandomiseerde onderzoeken, elk met meer dan 1,000 patiënten, en worden als sterk beoordeeld. De WHO-richtlijnrij wordt als sterk beoordeeld als verklaring van wat het gepoolde bewijs ondersteunde. De signalen over lever en nier worden als opkomend beoordeeld, omdat een database met spontane meldingen een zwakker soort bewijs is dan een gecontroleerd onderzoek.

Hoe Deze Middelen Bedoeld Waren Te Werken

Als nucleotide-analogon blokkeert remdesivir het enzym dat het virus gebruikt om zijn genoom te kopiëren, wat de replicatie vertraagt. Daarom werd verwacht dat het de opgenomen patiënten in de onderzoeken van 2020 zou helpen.

Ivermectine bindt ionkanalen die parasieten dragen en zoogdieren grotendeels missen, de reden waarom het veilig wormen en mijten opruimt. Het argument voor gebruik tegen COVID-19 kwam uit celkweekonderzoeken uit 2020, waarin hoge concentraties het virus onderdrukten. Die concentraties lagen ver boven wat een standaard orale dosis in het lichaam bereikt, één reden waarom de klinische onderzoeken nodig waren om de kwestie te beslechten.

Veiligheid Nadat Miljoenen Waren Behandeld

Een gecontroleerd onderzoek volgt een geselecteerde groep nauwlettend, dus sommige zeldzamere schade komt pas naar boven nadat een middel zeer grote aantallen gewone patiënten bereikt. Wereldwijde veiligheidsrapportage signaleerde vaker lever- en nierproblemen bij remdesivir dan bij vergelijkbare middelen, geregistreerd in de WHO-veiligheidsdatabase tegen 2021. Opgenomen COVID-19-patiënten ontwikkelen vaak lever- en nierschade door de ziekte zelf, dus een melding kan zowel de ziekte als het middel signaleren. Een disproportionaliteitssignaal uit spontane meldingen markeert een middel voor onderzoek, maar bewijst niet dat het één specifiek geval veroorzaakte. De signalen wegen zwaarder omdat remdesivir nooit heeft bewezen levens te redden.

Een meldingssignaal is een reden om een middel nauwkeuriger te bekijken, nooit bewijs dat het een bepaalde patiënt schade toebracht.

Verder Lezen

Het COVID-19-bewijs hier verbindt zich met drie gerelateerde pagina's:

• Ivermectine, het antiparasitaire middel in volle omvang, wat het behandelt en de gebruikte doses.
• Long COVID, de erkende postvirale aandoening en wat helpt bij de mensen die ermee leven.
• Verwachting en overtuiging, waarom een behandeling effectief kan aanvoelen ook wanneer een onderzoek geen voordeel vindt.

Veelgestelde Vragen

Waarom raadde de WHO een middel af dat de FDA had goedgekeurd?

In 2020 kwamen de FDA en de WHO tot tegengestelde oordelen over hetzelfde middel. De FDA vroeg zich af of remdesivir placebo versloeg op een gemeten eindpunt, en de herstelgegevens haalden die lat. Het panel van de WHO vroeg zich af of de gepoolde onderzoeken patiënten hielpen overleven, en oordeelde dat dit niet zo was. Het oordeel was een voorwaardelijke aanbeveling gebaseerd op bewijs van lage zekerheid. Het panel vond niet dat het middel patiënten schaadt.

Wat zijn de lever- en niersignalen?

In medische termen zijn dit hepatobiliaire (lever-) en renale (nier-) bijwerkingen, gesignaleerd tijdens de COVID-19-pandemie. Ze komen uit een database met spontane meldingen, waarin clinici een vermoede geneesmiddelreactie registreren nadat ze deze hebben waargenomen. Een disproportionaliteitssignaal betekent dat één middel zulke meldingen in een hoger tempo opriep dan andere middelen. Zo werden de lever- en niermeldingen aanvankelijk gesignaleerd.

Werkte ivermectine tegen COVID-19?

Voor COVID-19, nee. De grote poliklinische onderzoeken uit 2022 vonden geen voordeel bij die doses. Ivermectine blijft een werkelijk effectief, met de Nobelprijs erkend geneesmiddel tegen parasieten zoals rivierblindheid en schurft. De onderzoeken uit 2022 sluiten ivermectine uit voor COVID-19; ze zeggen niets over het gebruik tegen parasieten, waar het nog steeds werkt.

Cautions

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Lever(hepatobiliaire) bijwerkingen onevenredig vaak gemeld voor remdesivir zodra het op grote schaal werd gebruikt

Kim en collega's analyseerden individuele casusveiligheidsmeldingen in VigiBase, de internationale farmacovigilantiedatabase van de WHO, en vonden een disproportionaliteitssignaal voor hepatobiliaire bijwerkingen geassocieerd met remdesivir, vergeleken met de volledige database en met relevante vergelijkingsmiddelen. Disproportionaliteitsanalyse vergelijkt hoe vaak een gebeurtenis wordt gemeld voor een geneesmiddel versus voor alle andere geneesmiddelen; een verhoogde reporting odds ratio signaleert een mogelijk aandachtspunt voor verder onderzoek, zonder vast te stellen dat het middel de gebeurtenis veroorzaakte. Het signaal is opmerkelijk omdat het naar voren kwam bij een middel waarvan het overlevingsvoordeel niet was vastgesteld, zodat de balans tussen risico en voordeel juist afhangt van dit soort praktijkveiligheidsinformatie.Kim et al., hepatobiliary adverse drug reactions associated with remdesivir: the WHO international pharmacovigilance study

Nierfalen ongeveer 20 keer vaker gemeld dan verwacht voor remdesivir op grote schaal (reporting odds ratio 20.3)

Gérard en collega's gebruikten disproportionaliteitsanalyse van de WHO-veiligheidsdatabase (VigiBase) en vonden een statistisch significant signaal van acuut nierfalen voor remdesivir: 138 waargenomen gevallen tegenover 9 verwachte, een reporting odds ratio van 20.3 (95%-BI 15.7 tot 26.3, P < 0.0001) versus vergelijkingsmiddelen die in vergelijkbare covid-19-situaties werden gebruikt (hydroxychloroquine, tocilizumab, lopinavir/ritonavir). Disproportionaliteitsanalyse vergelijkt hoe vaak een gebeurtenis wordt gemeld voor een geneesmiddel ten opzichte van andere geneesmiddelen; een verhoogde reporting odds ratio identificeert een signaal voor verder onderzoek, geen bewezen causaal verband. Omdat gehospitaliseerde covid-19-patiënten vaak acute nierschade ontwikkelen door de ziekte zelf, presenteerden de auteurs het signaal als iets dat volledige beoordeling verdient, niet als een vaststaande causale conclusie.Gérard et al., remdesivir and acute renal failure: a potential safety signal from disproportionality analysis of the WHO safety database

No dosing or treatment advice here

These are prescription decisions made with a clinician for a specific patient.

Read the safety signals in context

The liver and kidney reports come from patients often severely ill with COVID-19 itself. The disease damages both organs, so these reports are graded emerging.

Take any treatment decision with a professional who knows your situation.