Science: Waarom gecontroleerde studies getuigenissen verslaan

Levine, Gordon en Fields onderzochten pijn na extractie van geïmpacteerde verstandskiezen. Patiënten die op een placebo reageerden met verminderde pijn, verloren die analgesie wanneer ze naloxon kregen, een opioïdenantagonist, terwijl naloxon minder effect had waar de placebo geen verlichting had opgeleverd. Deze omkering toonde aan dat ten minste één belangrijke route van placebo-analgesie de afgifte van endogene opioïden is, wat het placebo-effect een concreet neurochemisch mechanisme geeft. Later beeldvormend en farmacologisch onderzoek heeft de betrokkenheid van opioïden bij verwachtingsgedreven analgesie herhaaldelijk bevestigd. De geslachtsverdeling van de steekproef van de tandheelkundige operatie werd niet op een manier gerapporteerd die een uitsplitsing ondersteunt.

De Cochrane-review uit 2010 van Hrobjartsson en Gotzsche bundelde 202 gerandomiseerde onderzoeken waarbij de ene arm een placebo kreeg en de andere geen behandeling. Placebo vertoonde een bescheiden algeheel effect op continue, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, het meest betrouwbaar voor pijn, waarbij de omvang sterk varieerde per aandoening en onderzoekskwaliteit, en weinig tot geen effect op binaire uitkomsten of objectieve maten. De effecten waren groter wanneer patiënten werd verteld dat de interventie bedoeld was om de respons te versterken en wanneer de uitkomst door de patiënt zelf werd beoordeeld, niet door een instrument. De auteurs concludeerden dat placebo door de patiënt gerapporteerde uitkomsten kan beïnvloeden, vooral pijn en misselijkheid, maar dat het bewijs geen algemeen klinisch placebo-effect op het beloop van ziekte ondersteunt.

De analyse uit 2001 in de New England Journal of Medicine door Hrobjartsson en Gotzsche, Is the placebo powerless?, vergeleek placebo met geen-behandeling-armen in 114 gerandomiseerde onderzoeken. Er werd geen statistisch significant effect van placebo op binaire uitkomsten gevonden en geen belangrijk effect op objectieve continue uitkomsten, met een mogelijk klein effect beperkt tot continue subjectieve uitkomsten, met name pijn. De bevinding weerlegt rechtstreeks het populaire idee van een breed, ziekteveranderend placebo-effect: placebo's laten tumoren niet krimpen, botbreuken niet genezen of infecties niet opruimen. Ogenschijnlijk herstel na een inerte behandeling wordt beter verklaard door het natuurlijke beloop van de ziekte en regressie naar het gemiddelde dan door de placebo zelf.

De la Fuente-Fernandez en collega's gebruikten PET met raclopride, een tracer die gevoelig is voor dopamine-afgifte, bij patiënten met de ziekte van Parkinson. De verwachting antiparkinsonmedicatie te krijgen veroorzaakte een aanzienlijke afgifte van endogene dopamine in het dorsale en ventrale striatum, vergelijkbaar in omvang met een therapeutische dosis levodopa of apomorfine. Het resultaat plaatste de placeborespons bij Parkinson binnen het beloning- en motorcircuit dat door de ziekte wordt uitgeput, en toonde aan dat de verwachting van voordeel hetzelfde dopaminerge systeem activeert waarop het medicijn aangrijpt. Het is een mechanistische beeldvormingsbevinding bij een specifieke ziekte, geen bewering dat placebo's de progressie van Parkinson vertragen.

Wager en collega's gebruikten functionele MRI tijdens een placebo-analgesie-paradigma. Placebo verminderde pijngerelateerde neurale activiteit in gebieden waaronder de thalamus, insula en anterieure cingulaire cortex tijdens pijnlijke stimulatie, en verhoogde de activiteit in de prefrontale cortex tijdens de anticipatie op pijn, consistent met een top-down verwachtingssignaal dat de pijnverwerking moduleert. De studie hielp aantonen dat placebo-analgesie niet slechts een verandering in rapportage is, maar een verandering in de centrale verwerking van het pijnsignaal zelf. Het brengt het verwachtingsmechanisme in kaart, en test geen behandeling.

Kaptchuk en collega's randomiseerden 262 patiënten met prikkelbaredarmsyndroom naar een wachtlijst, schijnacupunctuur met beperkte interactie met de behandelaar, of schijnacupunctuur gegeven binnen een versterkte, warme en aandachtige relatie tussen patiënt en behandelaar. Voldoende verlichting na drie weken steeg over de armen heen, ongeveer 28% op de wachtlijst, 44% met beperkte interactie, en 62% met de versterkte relatie, een gegradeerde dosis-responsrelatie. Het onderzoek isoleerde de componenten van de placeborespons en toonde aan dat het therapeutische ritueel en de kwaliteit van de klinische relatie een actief, meetbaar effect bijdragen, bovenop beoordeling en het natuurlijke beloop. PDS-cohorten neigen naar overwegend vrouwelijk; het onderzoek nam beide geslachten op.

De SAMSON n-of-1-studie van Wood, Howard en collega's includeerde 60 patiënten die de statinetherapie hadden gestaakt vanwege bijwerkingen. Elke deelnemer doorliep een gerandomiseerde reeks van maanden met atorvastatine, maanden met een identieke placebo en maanden zonder tablet, waarbij dagelijks de klachtintensiteit werd genoteerd. De klachtenlast tijdens de placebomaanden bedroeg 90% van die tijdens de statinemaanden, en er was geen significant verschil in klachtintensiteit tussen statine en placebo. Dit kwantificeert de nocebocomponent van statine-intolerantie: de klachten worden daadwerkelijk ervaren, maar het grootste deel van de intensiteit is toe te schrijven aan de handeling van het innemen van een tablet en de verwachting van schade, niet aan het geneesmiddel. Beide geslachten waren vertegenwoordigd.

Mondaini en collega's onderzochten 120 mannen die finasteride gebruikten voor benigne prostaatvergroting, gerandomiseerd naar wel of niet geïnformeerd worden dat het geneesmiddel erectiestoornissen, verminderd libido en ejaculatieproblemen kon veroorzaken. Mannen die over deze effecten waren voorgelicht, meldden ze bij 43.6%, tegenover 15.3% bij niet-geïnformeerde mannen, bij hetzelfde geneesmiddel en dezelfde dosis. Het drievoudige verschil is een duidelijk nocebo-effect: de verwachting van een specifieke schade verhoogde de gemelde frequentie ervan aanzienlijk. Omdat in de studie alleen mannen waren geïncludeerd, die finasteride gebruikten voor een mannelijke aandoening, is de omvang van een vergelijkbaar effect bij vrouwen niet onderzocht.

Kaptchuk en collega's randomiseerden 80 patiënten met prikkelbaredarmsyndroom naar open-label placebo, pillen die openlijk als inert werden omschreven samen met een uitleg dat placebo's baat kunnen opleveren via lichaam-geest zelfhelende processen, of naar geen behandeling. De open-label placebogroep rapporteerde significant hogere percentages voldoende verlichting en algehele verbetering, in de orde van 59% tegenover 35%, over drie weken. Het resultaat daagde de aanname uit dat geheimhouding noodzakelijk is opdat een placebo werkt, en opende de onderzoekslijn naar open-label placebo. Het is een klein, kort onderzoek bij een op symptomen gedefinieerde aandoening, en van open-label placebo's is niet aangetoond dat ze objectieve ziekte beïnvloeden.

Charlesworth en collega's voerden een systematische review en meta-analyse uit van gerandomiseerde onderzoeken naar open-label placebo, placebo's die met volledige openheid werden gegeven, tegenover geen behandeling. Over een kleine reeks onderzoeken bij aandoeningen zoals prikkelbaredarmsyndroom, depressie, allergische rhinitis, chronische lage rugpijn en ADHD, liet open-label placebo een groot samengevoegd effect zien (gestandaardiseerd gemiddeld verschil ongeveer 0.88, 95%-BI 0.62 tot 1.14) op zelfgerapporteerde uitkomsten. De auteurs benadrukten het kleine aantal onderzoeken, de bescheiden steekproefgroottes en heterogeniteit, en dat de uitkomsten subjectief waren. De synthese ondersteunt open-label placebo als een onderzoekbaar effect, terwijl het stevig op een opkomend niveau blijft, en beperkt tot symptomen, niet objectieve ziekte.