Biology: Epigenetika

Apa Itu

Sel kulit, serat otot, dan sel otak semuanya membawa kurang lebih 20,000 gen yang sama; masing-masing membaca sekelompok gen yang berbeda dan membiarkan sisanya tetap diam. Epi berarti di atas. Epigenom duduk di atas urutan DNA yang tetap. Pada setiap sel dan setiap momen, epigenom menentukan seberapa kuat setiap gen dibaca. Lapisan ini dapat ditulis dan direvisi. Begitulah caranya lingkungan dan perilaku sama sekali bisa menjangkau aktivitas gen.

Cara Kerjanya

Tiga mekanisme menjalankan sebagian besar pekerjaan ini, dan merokok, pola makan, serta olahraga semuanya bekerja melaluinya.

The marks on the genome

1DNA methylation quiets genes

A methyl tag, a small chemical group, is added to the DNA at specific spots, most often where a C sits next to a G. Adding it to the control region of a gene usually lowers or silences that gene. The body builds these tags using folate from the diet, so what a person eats supplies the raw material.

2Histones set what is open or closed

About two meters of DNA in each cell is wound around proteins called histones. Chemical marks on the histones loosen the wrapping and open a stretch of DNA to be read, or tighten it and pack those genes away. A gene in tightly wound chromatin is intact but cannot be read until the region opens.

3Non-coding RNA fine-tunes the amount

Not all RNA is a template for building protein. Some short and long RNA molecules instead steer the methylation and histone machinery, or block a gene's message before it is read. This sets how much protein the cell makes from that gene.

Tidak satu pun dari ini mengedit kodenya. Yang berubah adalah seberapa kuat sel membaca setiap gen. Perbedaan inilah tempat sebagian besar klaim populer melampaui batas.

Apa yang Mengubahnya

Perilaku dan lingkungan meninggalkan jejak metilasi yang dapat diukur, dan pada kasus-kasus yang paling jelas, jejak itu sebagian memudar begitu paparannya berhenti.

• Merokok adalah contoh paling kuat. Dari 15,907 orang, merokok mengubah metilasi pada 2,623 lokasi di dekat sekitar 1,400 gen, banyak di antaranya terkait dengan penyakit jantung dan kanker. Sebagian besar jejak itu kembali mendekati tingkat orang yang tidak pernah merokok dalam waktu sekitar lima tahun setelah berhenti, sementara 36 lokasi tetap berubah bahkan setelah 30 tahun.
• Olahraga menggeser jejak-jejak ini pada jaringan metabolik. Setelah enam bulan berolahraga, jaringan lemak dari 23 pria yang sebelumnya tidak aktif menunjukkan perubahan metilasi pada ribuan lokasi, di dekat gen-gen untuk penyimpanan lemak dan diabetes tipe 2. Ini adalah satu uji coba kecil, satu jaringan, hanya pada pria.
• Pola makan memasok bahan kimianya. Tanda metil berasal dari folat, bersama B12, B6, kolin, dan metionin. Studi pada manusia mengenai apakah folat benar-benar menggeser metilasi memberikan hasil yang beragam.
• Kelaparan prenatal meninggalkan jejak yang bertahan lama. Orang-orang yang dikandung selama Dutch Hunger Winter tahun 1944 hingga 1945 memiliki metilasi yang lebih rendah pada gen pertumbuhan IGF2 enam dekade kemudian dibandingkan saudara kandung mereka yang tidak terpapar. Jejak ini hanya muncul ketika kelaparan itu terjadi di sekitar masa pembuahan.
• Kesulitan pada masa kanak-kanak awal meninggalkan sinyal yang lebih samar. Dalam satu studi kecil pada jaringan otak pascamortem, pria yang mengalami penganiayaan saat kecil memiliki metilasi yang lebih tinggi pada satu gen respons stres. Studi seukuran ini tidak bisa memastikan sebab-akibat.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

How it works

Tag kimiawi meningkatkan atau menurunkan aktivitas suatu gen tanpa mengubah urutan DNAStrong · mixed

In plain terms

Sel Anda meningkatkan atau menurunkan aktivitas suatu gen tanpa mengedit DNA itu sendiri, menggunakan penanda kimia (chemical tags) yang menempel pada DNA dan pada protein tempat DNA tersebut melilit.

In detail

Regulasi epigenetik bekerja melalui metilasi DNA (gugus metil yang ditambahkan pada situs CpG, yang umumnya mengurangi transkripsi gen di dekatnya), modifikasi histon (asetilasi, metilasi, dan tanda-tanda lain pada ekor histon yang membuka atau menutup kromatin), serta RNA non-coding (RNA non-pengkode) yang mengarahkan proses-proses ini. Genom pada sel neuron dan sel hati adalah sama; yang berbeda adalah gen mana yang diaktifkan, dan epigenom membawa sebagian besar instruksi tersebut. Cavalli dan Heard mengulas bagaimana sinyal dari diet, stres, racun, dan input lingkungan lainnya bekerja pada lapisan-lapisan ini serta menghubungkan genetika dengan lingkungan dan penyakit.

The study · 1

Cavalli and Heard, advances in epigenetics link genetics to the environment and disease · Nature 2019;571(7766):489-499

Tanda (tag) pada gelendong histon membuka atau menutup segmen DNA agar dapat dibacaStrong · mixed

In plain terms

DNA digulung mengelilingi protein yang disebut histon, dan tanda-tanda pada histon tersebut menentukan apakah suatu bentangan gen terbuka untuk dibaca atau dikemas rapat dan tidak aktif.

In detail

Modifikasi histon, termasuk asetilasi, metilasi, fosforilasi, dan ubikuitinasi ekor histon, mengubah seberapa rapat DNA dikemas menjadi kromatin dan merekrut protein pembaca (reader proteins) yang selanjutnya membuka atau menutup suatu region. Asetilasi umumnya melonggarkan kromatin dan mendukung transkripsi; tanda metilasi tertentu dapat mengaktifkan atau menekan tergantung pada residunya. Lapisan pengemasan ini bekerja bersama metilasi DNA untuk menentukan gen mana yang benar-benar diekspresikan oleh suatu sel tertentu.

The study · 1

Bannister and Kouzarides, regulation of chromatin by histone modifications · Cell Research 2011;21(3):381-395

Merokok mengubah metilasi pada 2,623 lokus, sebagian besar kembali normal dalam lima tahun setelah berhenti merokokStrong · risk

In plain terms

Merokok meninggalkan jejak kimia yang jelas pada ribuan lokasi di genom, dan sebagian besar jejak tersebut memudar dalam waktu sekitar lima tahun setelah berhenti merokok, meskipun beberapa di antaranya bertahan selama beberapa dekade.

In detail

Dalam sebuah meta-analisis epigenom-luas terhadap 15,907 peserta dari 16 kohort, merokok saat ini dikaitkan dengan metilasi diferensial pada 2,623 situs CpG yang teranotasi pada sekitar 1,405 gen, banyak di antaranya relevan dengan penyakit kardiovaskular, inflamasi, dan kanker. Setelah berhenti merokok, metilasi pada sebagian besar situs kembali mengarah ke pola bukan-perokok dalam lima tahun, tetapi sebagian situs tetap mengalami metilasi diferensial hingga 30 tahun. Ini merupakan salah satu bukti paling jelas bahwa paparan gaya hidup meninggalkan jejak yang dapat diukur, dan sebagian dapat dibalikkan, pada epigenom manusia.

The study · 1

Joehanes et al., epigenetic signatures of cigarette smoking · Circulation: Cardiovascular Genetics 2016;9(5):436-447

Diet menyediakan gugus metil melalui metabolisme satu karbon yang didukung oleh folatModerate · mixed

In plain terms

Bahan mentah untuk penanda metil pada DNA Anda berasal dari makanan, terutama folat dan nutrien terkait, meskipun penelitian mengenai folat yang secara langsung mengubah metilasi pada manusia masih beragam hasilnya.

In detail

Metabolisme satu karbon (one-carbon metabolism) menyediakan S-adenosylmethionine, donor metil universal yang digunakan oleh enzim yang memetilasi DNA. Folat, B12, B6, kolin, betain, dan metionin memberi masukan pada siklus ini, yang merupakan alasan mekanistik mengapa diet secara masuk akal dapat memengaruhi epigenom. Crider mengulas kaitan biokimia yang kuat namun bukti pada manusia yang lebih lemah dan beragam: studi intervensi suplementasi folat melaporkan efek yang tidak konsisten terhadap metilasi global maupun metilasi spesifik-gen, sehingga mekanismenya kokoh sementara besaran dan arah efek diet pada manusia belum dapat dipastikan.

The study · 1

Crider et al., folate and DNA methylation, a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role · Advances in Nutrition 2012;3(1):21-38

Enam bulan olahraga mengubah metilasi di ribuan situs pada jaringan lemakModerate

In plain terms

Enam bulan olahraga teratur membentuk ulang penanda kimiawi di seluruh genom pada jaringan lemak pria-pria ini, termasuk di dekat gen-gen yang terkait dengan cara tubuh menyimpan lemak dan mengelola gula darah.

In detail

Dalam sebuah intervensi prospektif sebelum-dan-sesudah, 23 pria sehat namun tidak aktif secara fisik (sedenter) menjalani enam bulan latihan fisik yang diawasi. Analisis genome-wide pada jaringan adiposa subkutan menemukan perubahan metilasi DNA pada ribuan lokasi, dengan perubahan yang terkonsentrasi di dekat gen-gen yang terkait dengan obesitas dan diabetes tipe 2, disertai perubahan yang bersesuaian pada ekspresi gen. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan gaya hidup yang berkelanjutan diikuti oleh remodeling epigenetik yang dapat diukur pada jaringan yang aktif secara metabolik.

Who this may not transfer to:Measured only in men. Adipose distribution and its hormonal regulation differ by sex, so whether the same methylation pattern follows exercise in women is not established here, not assumed the same.

The study · 1

Ronn et al., a six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose tissue · PLoS Genetics 2013;9(6):e1003572

Kelaparan periode perikonsepsi menyisakan metilasi IGF2 yang lebih rendah enam dekade kemudianModerate · risk

In plain terms

Orang-orang yang ibunya mengalami masa kelaparan pada masa perang di Belanda saat hamil masih membawa tanda kimiawi yang khas pada suatu gen pertumbuhan enam puluh tahun kemudian, tetapi hanya ketika kelaparan tersebut terjadi tepat di sekitar masa pembuahan.

In detail

Dalam sebuah studi kohort, 60 individu yang dikandung selama masa kelaparan di Belanda (Dutch famine) dibandingkan dengan saudara kandung sejenis mereka yang tidak terpapar. Mereka yang terpapar pada masa perikonsepsi menunjukkan metilasi yang lebih rendah pada wilayah termetilasi berbeda (differentially methylated region) yang terimprint pada IGF2, sekitar enam dekade kemudian; paparan pada akhir masa gestasi tidak menghasilkan efek yang sama, menunjukkan adanya jendela sensitif di sekitar masa konsepsi. Ini merupakan bukti tonggak sejarah bahwa suatu paparan prenatal yang terdefinisi dapat berkaitan dengan perbedaan epigenetik yang persisten pada manusia.

The study · 1

Heijmans et al., persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans · PNAS 2008;105(44):17046-17049

Mewariskan tanda yang diperoleh lintas generasi manusia belum ditetapkanPreliminary · mixed

In plain terms

Mewariskan tanda epigenetik yang diperoleh kepada anak-anak Anda terdokumentasi pada tumbuhan dan beberapa hewan, tetapi pada manusia hal ini masih bersifat sugestif dan diperdebatkan, belum ditetapkan.

In detail

Pewarisan epigenetik transgenerasi mengharuskan sebuah tanda bertahan melalui dua putaran pemrograman ulang berskala besar, satu kali di garis kuman dan satu kali setelah pembuahan, dan muncul pada generasi yang tidak pernah terpapar secara langsung. Horsthemke meninjau klaim-klaim pada manusia dan menemukan bahwa sebagian besar dapat dijelaskan oleh lingkungan yang dibagikan bersama, variasi genetik, atau paparan langsung pada janin dan sel kumannya, bukan oleh tanda yang diwariskan. Mekanisme ini terdokumentasi dengan baik pada spesies lain; pada manusia, ini tetap menjadi pertanyaan terbuka yang diperdebatkan dengan cermat.

The study · 1

Horsthemke, a critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans · Nature Communications 2018;9(1):2973

Measurement And Diagnosis

Metilasi pada 353 titik memperkirakan usia hingga selisih beberapa tahunModerate · mixed

In plain terms

Pola metilasi pada beberapa ratus titik dapat memperkirakan usia seseorang dengan cukup dekat, dan begitulah cara kerja jam epigenetik.

In detail

Horvath membangun prediktor multijaringan dari metilasi pada 353 titik CpG, dikalibrasi di 51 jaringan dan jenis sel, yang memperkirakan usia kronologis dengan median kesalahan mendekati 3.6 tahun. Jam-jam yang lebih belakangan yang dilatih pada hasil kesehatan memprediksi kematian dan risiko penyakit di berbagai kelompok. Jam-jam ini divalidasi sebagai prediktor populasi; apakah menurunkan pembacaan mengubah masa depan seseorang individu dibahas di halaman biologi penuaan dan belum ditetapkan.

The study · 1

Horvath, DNA methylation age of human tissues and cell types · Genome Biology 2013;14(10):R115

Cognition

Riwayat pelecehan pada masa kanak-kanak berkaitan dengan metilasi yang lebih tinggi pada gen respons stres dalam otak pascakematianPreliminary · risk

In plain terms

Dalam sebuah studi kecil terhadap jaringan otak, pria yang mengalami kekerasan pada masa kanak-kanak memiliki lebih banyak tanda pembungkaman (silencing marks) pada gen respons-stres utama, yang mengindikasikan bahwa kesulitan pada masa awal kehidupan dapat meninggalkan jejak epigenetik.

In detail

McGowan dan rekan-rekannya meneliti jaringan hipokampus dari Quebec Suicide Brain Bank: korban bunuh diri dengan riwayat penganiayaan masa kanak-kanak, korban bunuh diri tanpa riwayat tersebut, dan kelompok kontrol. Kelompok yang mengalami penganiayaan menunjukkan peningkatan metilasi pada promotor NR3C1 (reseptor glukokortikoid) serta penurunan ekspresi reseptor. Temuan ini sejalan dengan penelitian hewan sebelumnya mengenai perawatan maternal dan menunjukkan bahwa kesulitan pada awal kehidupan mungkin meninggalkan jejak pada gen yang mengatur poros stres.

Who this may not transfer to:The samples were male. Whether the same NR3C1 methylation pattern follows childhood adversity in women is not established here, and stress-axis regulation differs by sex, so this should not be assumed to transfer.

The study · 1

McGowan et al., epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse · Nature Neuroscience 2009;12(3):342-348

Apa yang Tidak Berarti

Anda tidak bisa memprogram ulang genom Anda sesuka hati. Jejak metilasi mencatat bahwa suatu paparan telah terjadi. Perubahan yang terukur pada suatu jejak belum terbukti menghasilkan manfaat kesehatan. Jejak-jejak ini terbatas, dan banyak yang bersifat sementara.

Jam epigenetik memperkirakan usia; jam ini tidak menyebabkan penuaan. Metilasi pada beberapa ratus lokasi dapat memperkirakan usia seseorang hingga selisih beberapa tahun, dan jam-jam yang lebih baru dapat memprediksi risiko penyakit dan mortalitas pada kelompok besar. Jam yang berbeda-beda bisa memberikan hasil yang tidak sama pada sampel darah yang sama, dan satu kali pembacaan saja bersifat berisik. Belum ada satu jam pun yang terbukti menyebabkan penuaan atau memperpanjang usia ketika angkanya turun. Jam epigenetik dan klaim pembalikan usia dibahas di biologi penuaan.

Pewarisan lintas generasi pada manusia belum dikonfirmasi. Pada tumbuhan dan beberapa hewan, jejak epigenetik yang diperoleh dapat diturunkan ke keturunannya. Pada manusia, kasusnya bersifat sugestif dan diperdebatkan. Sebagian besar metilasi dihapus dan disetel ulang dua kali antar-generasi, sekali pada garis sel benih (germline) dan sekali pada embrio awal. Untuk sampai ke cucu, sebuah jejak harus bertahan melewati dua putaran demetilasi yang menghapus hampir semua jejak semacam itu. Bila diteliti lebih dekat, sebagian besar kasus pada manusia dapat ditelusuri ke lingkungan bersama, gen yang diwariskan secara biasa, atau paparan langsung. Ketika seorang perempuan hamil terpapar sesuatu, paparan itu menjangkau tiga generasi sekaligus: dirinya, janin, dan sel telur atau sperma awal yang sudah terbentuk di dalam janin tersebut. Pewarisan antargenerasi pada manusia untuk jejak yang diperoleh belum dapat dipastikan.

Suplemen dan program yang dipasarkan untuk menyetel ulang epigenetika Anda atau membalikkan usia epigenetik Anda meminjam kredibilitas dari biologi yang nyata itu. Meminjam biologi yang nyata tidak membuat sebuah produk menjadi efektif.

Belum ada satu pun suplemen atau program yang dipasarkan dengan janji ini yang telah diuji dalam uji coba yang menunjukkan bahwa produk itu mengubah hasil kesehatan, penelitiannya belum sampai ke sana.

Gugus metil memang berasal dari nutrisi makanan tersebut, sehingga mengoreksi defisiensi yang sesungguhnya akan memberi siklus ini bahan mentahnya. Uji coba nutrisi yang sama di atas kadar makanan biasa, pada orang dewasa dengan gizi yang sudah tercukupi, belum menunjukkan efek spesifik pada gen atau manfaat kesehatan; penelitian yang lebih baik masih diperlukan.

Selami Lebih Dalam

Biologi dan praktik yang bekerja pada lapisan kendali ini, atau bersandar padanya:

• Biologi penuaan, tempat jam epigenetik dan klaim pembalikan usia dibahas secara lengkap.
• Makanan utuh, sumber makanan untuk folat dan vitamin B di balik metilasi, dan latihan beban, salah satu bentuk olahraga yang berkelanjutan.
• Alkohol, sebuah paparan yang bekerja melalui kimia satu-karbon dan metilasi yang sama.
• Peradangan dan penyelarasan sirkadian, dua proses seluler lain yang dijangkau oleh kebiasaan harian Anda, serta cara kami menilai bukti, untuk memahami arti tingkatan-tingkatan di situs ini.

Pertanyaan Umum

Bisakah saya mengubah gen saya dengan gaya hidup?

Anda tidak bisa mengubah urutan DNA yang Anda bawa sejak lahir. Anda bisa menggeser seberapa kuat setiap gen diekspresikan, karena epigenom merespons input seperti merokok, pola makan, olahraga, tidur, dan stres. Kasus yang paling jelas adalah merokok, yang mengubah metilasi pada ribuan lokasi, sebagian besar melenceng kembali ke tingkat orang yang tidak pernah merokok dalam waktu sekitar lima tahun setelah berhenti. Bukti yang ada tidak mendukung pemrograman ulang genom Anda sesuka hati: jejak-jejaknya terbatas, dan melangkah dari perubahan yang terukur menuju manfaat kesehatan adalah langkah yang sulit.

Apakah jam epigenetik itu nyata?

Ya, sebagai sebuah pengukuran. Bacalah beberapa ratus lokasi metilasi dan Anda bisa menempatkan usia seseorang dalam selisih beberapa tahun. Jam-jam yang lebih baru juga bisa menandai risiko penyakit dan kematian pada populasi besar. Sebagai alat pribadi, jam ini terbatas. Jalankan darah yang sama dua kali melalui dua jam yang berbeda dan angkanya akan berbeda, dan setiap pembacaan tunggal membawa noise (kebisingan data). Belum ada satu pun yang tervalidasi sebagai pengungkit yang bisa Anda tekan untuk menambah usia. Uraian yang lebih lengkap, termasuk klaim pembalikan usia, ada di biologi penuaan.

Apakah suplemen epigenetik benar-benar bekerja?

Belum ada satu produk pun yang terbukti dapat memprogram ulang epigenom Anda atau membalikkan usia epigenetik dengan cara yang mengubah suatu hasil kesehatan. Pemasarannya mengambil satu mekanisme yang benar, yaitu bahwa pola makan memasok gugus metil untuk metilasi, dan menjanjikan lebih dari yang didukung oleh bukti. Folat, B12, B6, kolin, dan metionin memberi makan siklus metilasi, dan mengoreksi defisiensi memang penting. Mengonsumsi lebih dari yang Anda butuhkan belum terbukti dapat menyetel gen tertentu atau memperbaiki kesehatan pada orang dewasa yang gizinya sudah tercukupi.

Bisakah trauma diwariskan?

Tumbuhan dan beberapa hewan memang menurunkan jejak epigenetik yang diperoleh kepada keturunannya. Pada manusia, hal ini bersifat sugestif dan diperdebatkan. Sebagian besar jejak metilasi dihapus dan disetel ulang antar-generasi, sehingga sebuah jejak harus bertahan melewati proses yang memang dirancang untuk menghapusnya. Ketika klaim-klaim pada manusia diteliti lebih dekat, sebagian besar memiliki penjelasan yang lebih sederhana pada lingkungan bersama, genetika, atau paparan prenatal langsung. Paparan prenatal yang bekerja pada bayi yang sedang berkembang, seperti pada Dutch Hunger Winter, sudah terdokumentasi dengan baik. Pewarisan lintas generasi yang tidak pernah mengalami paparan tersebut belum dapat dipastikan.

Apakah olahraga mengubah DNA saya?

Olahraga tidak mengubah urutan DNA Anda. Yang terjadi setelahnya adalah pergeseran pada jejak-jejak epigenetik yang berada di atas DNA. Selama enam bulan, 23 pria yang sebelumnya tidak aktif mulai berolahraga secara teratur. Jaringan lemak mereka akhirnya menunjukkan perubahan metilasi pada ribuan titik, terkait dengan gen penyimpanan lemak dan diabetes. Itu adalah studi kecil, pada satu jaringan, hanya pada pria. Studi ini menunjukkan bahwa remodeling epigenetik menyertai perubahan gaya hidup yang berkelanjutan. Studi ini tidak membuktikan bahwa jejak-jejak itulah yang memberikan manfaatnya.