Intake: Kafein

Kafein adalah antagonis pada reseptor adenosin A1 dan A2A, menempatinya tanpa mengaktifkannya. Subtipe A2A adalah yang ditunjukkan oleh bukti EEG tidur manusia dan farmakogenetik. Menghalangi sinyal ini bukan hal yang sama dengan menghilangkannya, sehingga ketika efek kafein memudar, adenosin yang telah menumpuk masih tetap ada, itulah yang menjadi jam-jam lesu di sore hari.

Kumpulan data terkurasi terbesar menggabungkan 141 publikasi, 500 kelompok subjek, dan 4,714 individu, dan para penulisnya menolak menerbitkan satu angka paruh waktu kanonis karena variasi antarorang terlalu besar bagi angka rata-rata untuk menggambarkan siapa pun. Angka tunggal apa pun, termasuk angka lima jam yang umum dikenal, adalah satu titik yang diambil dari distribusi yang lebar. Yang berhasil ditetapkan oleh data ini adalah faktor-faktor apa saja yang mengubah angka tersebut, dan itulah bagian yang bisa Anda tindak lanjuti.

Dalam studi asli dengan 26 orang, rata-rata waktu paruh dalam air liur adalah 3.5 jam pada perokok dibandingkan 6.0 pada bukan perokok, dengan klirens tubuh 155 dibandingkan 94 mL/kg/jam. Arah temuan ini direplikasi dalam dataset gabungan modern empat dekade kemudian. Temuan ini bertumpu pada kelompok yang sudah terbentuk, bukan pengacakan, dan perokok berbeda dari bukan perokok dalam hal pola makan, alkohol, dan dosis kebiasaan, sehingga desain saja tidak dapat memisahkan efek rokok dari efek orang yang merokok; mekanisme enzim inilah yang membuat temuan ini tetap berlaku.

Pada wanita yang disesuaikan, paruh waktu eliminasi rata-rata adalah 7.88 jam pada pengguna pil KB oral berdosis estrogen rendah dibandingkan 5.37 jam pada kelompok kontrol, sekitar 47% lebih lama, didorong oleh bersihan yang lebih lambat. Studi ini melibatkan 18 wanita dengan formulasi tahun 1985, dan pil modern mengandung estrogen lebih sedikit, sehingga besaran pastinya adalah ekstrapolasi sementara arahnya dikonfirmasi dalam data gabungan. Temuan ini tidak boleh diterapkan pada kontrasepsi progestogen saja atau kontrasepsi non-oral, yang tidak diuji.

Bekerja pada sel otot rangka yang dikultur, para peneliti menunjukkan bahwa kafein meningkatkan penanda autofagi LC3b-II dan mendorong pembentukan vesikel melalui aktivasi AMPK yang dipicu kalsium, dan memblokir baik AMPK maupun kinase kalsium hulu mematikan efek tersebut. AMPK dan autofagi merupakan pusat dari cara sel menangani stres energi dan membersihkan bagian yang rusak, itulah mengapa jalur ini menarik minat terkait umur panjang. Ini berada pada tingkat pendahuluan dan mekanistik: konsentrasi, waktu, dan satu jenis sel tunggal dalam cawan tidak memberi tahu kita apa yang dilakukan kafein terhadap umur panjang atau penyakit pada hewan atau manusia.

Menggabungkan 24 studi crossover terkontrol: total waktu tidur turun 45.3 menit, efisiensi tidur turun 7.0%, latensi awal tidur naik 9.1 menit, waktu terjaga setelah tidur dimulai naik 11.8 menit, tidur ringan N1 naik 6.1 menit, dan tidur nyenyak N3 ditambah N4 turun 11.4 menit. Sebagian besar studi menggunakan polisomnografi, tiga menggunakan monitor aktivitas yang cenderung melebih-lebihkan durasi tidur, dan angka tidur nyenyak hanya bertumpu pada 127 partisipan. Para penulis mengingatkan bahwa hasilnya mungkin tidak dapat digeneralisasikan ke remaja, orang di atas 65 tahun, orang yang belum pernah mengonsumsi kafein, atau pengonsumsi berat rutin.

Dua meta-analisis independen tidak menemukan efek pada tidur REM: perbedaan rata-rata durasi -4.4 menit (95% CI -10.5 hingga 1.6, p = 0.127) dan proporsi REM praktis nol. Ini adalah ketiadaan efek yang terdeteksi dalam kumpulan data berukuran sedang, dengan analisis durasi REM bertumpu pada 163 partisipan, bukan bukti bahwa efeknya sama sekali tidak ada, tetapi inilah sebabnya kafein di malam hari terasa masih bisa ditoleransi padahal sebenarnya mengorbankan tidur nyenyak.

Dari 22 uji coba crossover terkontrol dan 956 partisipan, semuanya polisomnografi, total waktu tidur turun 34.67 menit, efisiensi tidur 4.74%, proporsi tidur gelombang lambat 1.01%, latensi awal tidur naik 8.35 menit, dan proporsi REM tidak berubah. Perbandingan subkelompok usia dan dosisnya tidak mencapai signifikansi, sehingga sudut pandang usia dan dosis lebih lemah daripada yang disiratkan judulnya; nilai pentingnya adalah konvergensi dengan gabungan data 2023 yang hanya berbeda sekitar sepuluh menit.

Sebuah meta-regresi dari 30 ukuran efek dan 262 partisipan menemukan pemulihan 2.8 menit tidur untuk setiap tambahan satu jam sebelum tidur dan kehilangan 0.2 menit untuk setiap tambahan satu miligram, menghasilkan batas waktu tidak ada untuk teh hitam (47 mg), 8.8 jam untuk kopi (107 mg), dan 13.2 jam untuk dosis pra-latihan 217.5 mg. Ini adalah rata-rata kelompok yang diproyeksikan pada waktu tidur pukul 22.00, dan waktu paruh individu berkisar dari sekitar 2 hingga 10 jam.

Pada 23 pria yang diukur dengan polisomnografi di rumah, 100 mg tidak menghasilkan efek signifikan pada hasil tidur objektif maupun subjektif mana pun di titik waktu mana pun yang diuji, termasuk empat jam sebelum tidur. Hasil nol pada 23 pria muda yang toleran terhadap kafein adalah uji coba kecil yang tidak menemukan efek, bukan bukti bahwa efeknya sama sekali tidak ada, dan hasil ini tidak menggambarkan perempuan pengguna pil kontrasepsi atau yang sedang hamil, yang klirensnya lebih lambat.

Dalam uji crossover 23 pria yang sama, 400 mg empat jam sebelum tidur mengurangi total waktu tidur diperkirakan sebesar 50.6 menit dan tidur nyenyak N3 sebesar 29.7 menit (keduanya P < 0.001) serta menurunkan kualitas yang dirasakan sebesar 34%. Pada 8 dan 12 jam sebelum tidur, dosis ini masih mengubah tidur secara objektif, sementara kualitas yang dirasakan tetap utuh, yang merupakan temuan paling praktis: biayanya tetap ditanggung, baik dirasakan atau tidak. 400 mg adalah dosis uji yang sengaja dibuat tinggi.

Dengan menggunakan data genom untuk metabolisme kafein (9,876 orang) dan sifat tidur pada hingga 453,379 orang, metabolisme yang lebih cepat tidak menunjukkan efek yang jelas pada durasi tidur (p = 0.603) atau insomnia (OR 1,040, p = 0.248), meskipun mengurangi tidur siang. Ini memperkirakan paparan rata-rata seumur hidup, sehingga hampir tidak memberi informasi tentang apa yang dilakukan satu cangkir kopi di sore hari, dan hasil tidurnya dilaporkan sendiri dalam kohort keturunan Eropa.

400 mg yang diminum 0, 3, atau 6 jam sebelum tidur mengurangi total waktu tidur terukur sebanyak 1.1 hingga 1.2 jam pada setiap titik waktu, tetapi menurut catatan tidur (sleep diary), dosis enam jam hanya merugikan 41 menit dan tidak mencapai signifikansi, sehingga orang secara signifikan meremehkan kerugian nyata yang terjadi. Studi ini didanai oleh sebuah perusahaan teknologi tidur, Zeo Inc., dan salah satu penulis pendampingnya adalah wakil presiden urusan ilmiah perusahaan tersebut, sehingga kami menyertakan informasi pendanaan ini; penelitian besar yang lebih baru menunjukkan arah yang sama dan menempatkan batas waktu satu cangkir kopi mendekati sembilan jam.

Dalam uji coba dosis dan waktu pada 23 pria, tidak ada efek utama yang signifikan dari CYP1A2 rs762551 maupun varian reseptor adenosin ADORA2A rs5751876 terhadap hasil tidur objektif maupun subjektif mana pun. Para penulis menyatakan bahwa uji coba ini tidak memiliki daya statistik yang cukup untuk mendeteksi efek genotipe, sehingga ini adalah studi kecil yang tidak menemukan perbedaan, bukan pembuktian bahwa perbedaannya tidak ada.

Keduanya menyangkut ADORA2A c.1083T>C (rs5751876). Studi EEG tidur terkontrol tahun 2007 menemukan kafein mengganggu tidur hanya pada pembawa alel C; studi populasi tahun 2017 menemukan hubungan kafein-tidur hanya pada pembawa alel T. Desainnya berbeda, dosis terkontrol dengan EEG dibandingkan asupan yang dilaporkan sendiri dengan satu malam polisomnografi, kedua hasil ini sama-sama berlaku, dan tidak satu pun yang telah direplikasi dalam desain yang mampu menentukan arah yang benar.

Dengan menggabungkan 16 uji coba acak selama setidaknya seminggu dan 1,010 orang, tekanan darah sistolik naik 2.04 mmHg dan diastolik 0.73 secara keseluruhan; kafein saja memberikan kenaikan yang lebih besar (4.16 berbanding 2.41) dibandingkan kopi (1.22 berbanding 0.49), dengan perubahan detak jantung yang dapat diabaikan. Ini adalah asupan rutin selama seminggu atau lebih, bukan satu cangkir, dan para peneliti menyebut efek kopi terhadap tekanan darah sebagai minor. Temuan ini tidak menggambarkan orang dengan aritmia atau hipertensi yang tidak terkendali dengan baik, yang tidak diteliti.

Dua analisis besar UK Biobank menunjukkan arah yang sama. Dalam studi JCEM terhadap 172,315 orang dewasa yang bebas penyakit, sekitar 3 cangkir kopi per hari membawa hazard ratio 0.519 untuk multimorbiditas kardiometabolik awitan baru, dan 200 hingga 300 mg kafein membawa hazard ratio 0.593, sehingga asupan moderat berada di dekat titik terendah kurva risiko. Sebuah studi multi-state pendamping terhadap 185,112 orang menelusuri seluruh jalur penyakit dan menemukan bahwa peminum kopi lebih kecil kemungkinannya mengalami kondisi pertama dan lebih kecil kemungkinannya berkembang dari penyakit jantung atau stroke menjadi kondisi kedua. Karena keduanya berasal dari kohort yang sama dan mengamati kebiasaan, bukan menetapkannya secara acak, angka ini merupakan asosiasi pada satu populasi, yang paling tepat dibaca sebagai menjanjikan dan masih menunggu replikasi di tempat lain.

Dengan mengumpulkan data lebih dari 720,000 orang dan 30,000 kejadian fibrilasi atrium, meta-analisis tahun 2022 menemukan bahwa setiap tambahan satu cangkir per hari dikaitkan dengan risiko relatif sebesar 0.98, dengan estimasi risiko dari 1 hingga 7 cangkir yang sedikit menurun, bukan meningkat. Penurunan per cangkir ini kecil dan interval kepercayaannya mencapai 1.00, serta hubungan dosis-respons tidak jelas linier, sehingga pesan utamanya bersifat menenangkan: konsumsi kopi rutin tidak meningkatkan risiko fibrilasi atrium, membalikkan kehati-hatian yang telah berlangsung selama puluhan tahun. Satu-satunya batasan nyata adalah dosis. Kafein di atas sekitar 400 mg dalam sekali waktu dapat meningkatkan tekanan darah secara sementara, sehingga hal ini berlaku untuk konsumsi kopi moderat yang stabil, bukan asupan besar sekaligus, dan orang yang sensitif terhadap kafein mungkin tetap merasakan palpitasi (jantung berdebar).

Kafein adalah antagonis reseptor adenosin. Adenosin menumpuk di otak sepanjang hari yang panjang atau tanpa tidur, dan menandakan kelelahan dengan memperlambat pelepasan muatan saraf (neural firing); kafein memblokir reseptor-reseptor tersebut, sehingga rem pada gairah (arousal) dan perhatian terlepas. Itulah sebabnya manfaat yang dapat diukur menjadi paling besar justru ketika kadar adenosin tinggi, yaitu selama kurang tidur (sleep deprivation) dan menjelang akhir sif yang panjang. Karena sistem reseptor beradaptasi dengan paparan yang teratur, pengguna berat yang terbiasa mendapatkan peningkatan akut yang lebih kecil dibandingkan pengguna sesekali, dan sebagian dari efek kopi pagi adalah membalikkan efek putus kafein (withdrawal) semalaman.

Kohort JAMA mengikuti lebih dari 131,000 perawat dan tenaga profesional kesehatan di AS selama hingga 43 tahun, menjadikannya salah satu kajian dengan durasi pengamatan terlama mengenai pertanyaan ini. Mereka yang berada pada kuartal tertinggi asupan kopi berkafein mengalami demensia dengan angka sekitar 141 per 100,000 orang-tahun, dibandingkan dengan 330 pada kuartal terendah, dengan rasio hazard sebesar 0.82. Mereka juga melaporkan penurunan daya ingat subjektif yang lebih ringan dan memperoleh skor yang sedikit lebih baik pada tes kognitif. Sinyal ini paling kuat pada kisaran konsumsi 2 hingga 3 cangkir per hari dan bersifat spesifik untuk kopi dan teh berkafein; kopi tanpa kafein (decaf) tidak menunjukkan efek apa pun. Berbeda dengan temuan ini, sebuah meta-analisis respons-dosis tahun 2018 terhadap delapan kohort tidak menemukan hubungan linear per cangkir terhadap demensia atau penyakit Alzheimer, itulah sebabnya kesimpulan yang adil adalah asupan moderat, bukan asupan maksimal.

Efek ergogenik kafein terutama berasal dari sistem saraf pusat: dengan memblokir reseptor adenosin, kafein menurunkan persepsi upaya dan nyeri saat melakukan usaha berat, sehingga atlet dapat mempertahankan kecepatan yang lebih tinggi sebelum mencapai batas subjektif mereka. Penjelasan yang lebih lama berpusat pada anggapan bahwa kafein menghemat glikogen otot dengan memobilisasi lemak, tetapi bukti terkini lebih kuat mengarah pada otak serta efek terhadap penanganan kalsium otot (muscle calcium handling) dan perekrutan unit motorik (motor-unit recruitment). Waktu konsumsi biasanya sekitar 45 hingga 60 menit sebelum latihan untuk bentuk kapsul, dan pengguna yang terbiasa mengonsumsinya secara rutin tetap memperoleh manfaat meskipun kadang sedikit lebih kecil.

Di dalam otak, kafein menghambat reseptor adenosin A2A, yang terkonsentrasi di ganglia basal, sirkuit kontrol motorik yang mengalami degenerasi pada penyakit Parkinson. Dalam model hewan, penghambatan reseptor A2A melindungi neuron penghasil dopamin dan mengurangi defisit motorik, yang memberikan mekanisme yang masuk akal bagi temuan epidemiologis tersebut dan menjadi alasan mengapa obat antagonis A2A telah dikembangkan sebagai terapi Parkinson. Fakta bahwa kadar kafein darah yang diukur sebelum diagnosis berkaitan dengan risiko yang lebih rendah memperkuat argumen ini, tetapi pembuktian pada manusia memerlukan uji coba pencegahan yang belum pernah dilakukan.

Kopi adalah minuman yang kompleks: selain kafein, kopi mengandung asam klorogenat, diterpen, dan polifenol lain dengan aktivitas antioksidan dan anti-inflamasi, dan asam klorogenat secara khusus diduga memperbaiki penanganan glukosa dan sensitivitas insulin, yang sesuai dengan sinyal diabetes yang kuat dan bergantung dosis yang terlihat bahkan pada kopi tanpa kafein (decaf). Untuk mortalitas, asosiasinya bersifat non-linear, artinya manfaatnya mencapai titik jenuh (plateau) dan kurvanya mendatar; konsumsi kopi yang lebih banyak tidak lagi memberikan tambahan manfaat yang berarti. Karena ini adalah studi kohort, perancu residual (residual confounding) dari gaya hidup dan kebiasaan merokok tidak dapat disingkirkan, dan pembacaan yang adil adalah adanya asosiasi yang konsisten dan masuk akal secara biologis, namun belum sampai pada tingkat pembuktian.

Sinyal kopi terhadap hati adalah salah satu yang lebih konsisten dalam bidang nutrisi dan menunjukkan respons-dosis, yang berarti semakin banyak cangkir sejalan dengan risiko yang lebih rendah hingga mencapai titik puncak (plateau). Mekanisme yang diajukan meliputi pemblokiran reseptor adenosin oleh kafein pada sel stelata hepatik (hepatic stellate cells), yaitu sel yang memicu jaringan parut saat teraktivasi, ditambah efek antiinflamasi dan antioksidan dari asam klorogenat serta diterpen kafestol dan kahweol, yang memengaruhi enzim hati dan jalur detoksifikasi. Sejumlah manfaat tampak pula pada kopi tanpa kafein (decaffeinated coffee), yang mengindikasikan bahwa senyawa non-kafein turut berkontribusi. Karena data yang ada bersifat observasional dan rentan terhadap kausalitas terbalik (reverse causation), badan-badan profesional menggambarkan kopi sebagai sesuatu yang menjanjikan bagi kesehatan hati, namun belum menjadi pengobatan yang mapan.

Di seluruh selusin studi observasional yang mencakup hampir 347,000 orang dan sekitar 8,000 kasus depresi, asupan kopi yang lebih tinggi membawa risiko relatif gabungan sebesar 0.76, dan kafein dalam studi prospektif membawa risiko relatif 0.84. Dosis-respons berbentuk J, mencapai titik terendah sekitar 400 mL per hari, sehingga lebih banyak kopi tidak berarti risiko yang terus menurun. Karena ini mengamati kebiasaan, suasana hati yang rendah itu sendiri mungkin mengurangi minum kopi, dan temuan ini berbicara tentang risiko depresi pada populasi, bukan tentang mengobati penyakit yang terdiagnosis.