Drug: Ketamin & Esketamin

Apa Itu Ini

Ketamine adalah anestesi yang pertama kali disetujui pada tahun 1970-an yang mengangkat suasana hati dengan cepat pada dosis jauh di bawah yang digunakan untuk operasi. Ini bekerja pada reseptor glutamat NMDA dan menghasilkan disosiasi. Efek antidepresannya tiba dalam hitungan jam, sementara antidepresan standar membutuhkan waktu berminggu-minggu.

Dua bentuk digunakan untuk depresi. Esketamine adalah S-enansiomer, salah satu dari dua paruh cermin dari molekul ketamine, dibuat menjadi semprotan hidung dan disetujui FDA untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan. Ketamine rasemat, campuran asli 1-banding-1 dari kedua paruh, diberikan sebagai infus intravena di luar label untuk tujuan yang sama. Keduanya dihantarkan di klinik yang diawasi.

Apa yang Dilakukannya

Dalam uji coba fase 3 di balik persetujuan, pasien dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan beralih ke semprotan hidung esketamine ditambah antidepresan oral yang baru dimulai. Pada hari ke-28, skor depresi mereka turun 4.0 poin lebih banyak daripada kelompok yang diberi semprotan plasebo ditambah antidepresan baru, pada skala MADRS 0 hingga 60. Kelompok kontrol mendapat antidepresan sungguhan, bukan pil gula, sehingga kesenjangan 4.0 poin bertahan uji yang lebih berat.

Ketamine rasemat intravena menunjukkan efek yang sama, dan lebih cepat. Sebuah meta-analisis dari uji coba acak terkontrol plasebo menemukan satu infus meningkatkan kemungkinan remisi kira-kira tujuh kali lipat pada 24 jam, dengan jumlah yang perlu diobati sekitar 5. Ini juga menghasilkan penurunan besar pada skor depresi dalam satu hari.

Sebuah meta-analisis terpisah pada depresi yang resistan terhadap pengobatan menelusuri waktunya. Efeknya kuat dalam 4 jam, memuncak pada 24 jam, dan masih ada, meskipun lebih kecil, pada 7 hari. Infus yang diulang memperpanjangnya.

Dalam uji coba pencegahan kekambuhan di balik persetujuan, pasien mencapai remisi yang stabil dengan esketamine dan kemudian terus mengonsumsinya. Mereka kambuh jauh lebih jarang daripada kelompok yang dipindahkan ke semprotan plasebo: 26.7% berbanding 45.3%, risiko kekambuhan 51% lebih rendah.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Mood & stress

Semprotan hidung esketamin ditambah antidepresan oral baru meredakan depresi resisten pengobatan 4.0 poin lebih besar dibandingkan antidepresan saja pada hari ke-28Moderate

In plain terms

Menambahkan semprotan hidung esketamin pada antidepresan yang baru dimulai meredakan depresi resisten pengobatan lebih besar dibandingkan antidepresan saja setelah empat minggu.

In detail

Uji coba fase 3 TRANSFORM-2 (Popova et al., Am J Psychiatry 2019) mengacak 227 orang dewasa dengan depresi resisten pengobatan, yang didefinisikan sebagai tidak respons terhadap setidaknya dua antidepresan dalam episode saat ini, untuk menerima semprotan hidung esketamin ditambah antidepresan oral yang baru dimulai atau antidepresan yang baru dimulai ditambah semprotan hidung plasebo. Titik akhir primer, perubahan skor MADRS dari awal hingga hari ke-28, menguntungkan esketamin sebesar 4.0 poin (95% CI -7.31 hingga -0.64). Disosiasi, mual, vertigo, disgeusia, dan pusing lebih sering terjadi pada esketamin dan umumnya muncul segera setelah dosis diberikan serta mereda dalam sekitar 1.5 jam.

The study · 1

Popova et al., efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray in treatment-resistant depression · Am J Psychiatry 2019;176:428-438

Satu kali infus ketamin intravena meningkatkan peluang remisi kira-kira tujuh kali lipat pada jam ke-24 dalam sebuah meta-analisis uji coba acakModerate

In plain terms

Dengan menggabungkan uji coba terkontrol, satu dosis ketamin intravena memperbaiki depresi secara tajam dalam satu hari, jauh lebih cepat dibandingkan antidepresan standar.

In detail

McGirr et al. (Psychol Med 2015) menggabungkan tujuh uji coba terkontrol acak intravena dan satu intranasal (73 subjek dalam lengan paralel dan 110 dalam desain crossover; 149 dengan gangguan depresi mayor dan 34 dengan gangguan bipolar). Dibandingkan dengan kontrol saline atau midazolam, ketamin meningkatkan remisi pada jam ke-24 (OR 7.06, NNT 5), hari ke-3 (OR 3.86), dan hari ke-7 (OR 4.00), dengan standardized mean difference sebesar 0.90 pada jam ke-24 dan efikasi yang lebih besar pada depresi unipolar (SMD 1.07) dibandingkan bipolar (0.68). Efek psikotomimetik sementara terjadi, tetapi tidak ada psikosis yang menetap atau perubahan afektif.

The study · 1

McGirr et al., systematic review and meta-analysis of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes · Psychol Med 2015;45:693-704

Efek antidepresan dari satu infus ketamin mencapai puncaknya pada jam ke-24 dan berkurang pada hari ke-7, dengan infus berulang yang memperpanjangnyaModerate

In plain terms

Peningkatan dari satu infus ketamin paling kuat pada hari pertama dan mulai memudar dalam satu minggu, sehingga ketamin diberikan sebagai serangkaian infus, bukan satu kali.

In detail

Marcantoni et al. (J Affect Disord 2020) merangkum 28 studi dari 35 publikasi tentang ketamin intravena dosis sub-anestesi pada depresi resisten pengobatan, menguji hasil pada jam ke-4, jam ke-24, dan hari ke-7. Efek ketamin yang kuat muncul dalam 4 jam dan mencapai puncaknya pada jam ke-24; efek ini tetap ada tetapi berkurang pada hari ke-7. Infus berulang menghasilkan efek yang lebih besar dan lebih tahan lama. Para penulis mencatat bahwa keamanan dan efikasi jangka panjang dari penggunaan ketamin yang diperpanjang masih perlu ditetapkan.

The study · 1

Marcantoni et al., meta-analysis of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression · J Affect Disord 2020;277:831-841

Satu dosis ketamin intravena menurunkan ide bunuh diri dalam satu hari, dengan efek yang bertahan hingga satu mingguModerate

In plain terms

Dalam uji coba gabungan, satu dosis ketamin intravena menurunkan pikiran bunuh diri dalam satu hari, dan penurunannya bertahan hingga sekitar satu minggu.

In detail

Wilkinson et al. (Am J Psychiatry 2018) memperoleh data partisipan individual dari 10 dari 11 uji coba yang teridentifikasi yang menggunakan saline atau midazolam sebagai kontrol, menganalisis 167 partisipan yang memiliki ide bunuh diri pada awal. Ketamin menurunkan ide bunuh diri dalam satu hari pada ukuran yang dinilai dokter maupun laporan mandiri, dengan effect size Cohen's d 0.48 hingga 0.85 yang bertahan hingga satu minggu, dan manfaatnya tetap ada setelah disesuaikan dengan perubahan keparahan depresi.

The study · 1

Wilkinson et al., effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation, an individual participant data meta-analysis · Am J Psychiatry 2018;175:150-158

Melanjutkan esketamine setelah remisi menurunkan tingkat kekambuhan kira-kira separuhnya, sehingga manfaat ini bergantung pada dosis yang berkelanjutanModerate

In plain terms

Orang yang terus mengonsumsi esketamine setelah membaik tetap membaik jauh lebih sering dibandingkan mereka yang berhenti, yang menunjukkan bahwa manfaat ini harus dipertahankan.

In detail

Daly dkk. (JAMA Psychiatry 2019) merekrut 705 orang dewasa dengan depresi resisten pengobatan; 297 orang yang mencapai remisi stabil atau respons stabil setelah program induksi dan optimalisasi esketamine ditambah antidepresan oral diacak untuk melanjutkan esketamine atau beralih ke semprotan hidung plasebo, dengan antidepresan oral dilanjutkan pada kedua kelompok. Di antara 176 orang yang mengalami remisi stabil, kekambuhan terjadi pada 26.7% dengan esketamine berkelanjutan dibandingkan 45.3% dengan plasebo (log-rank P = 0.003, NNT 6); di antara responden stabil, 25.8% dibandingkan 57.6% (NNT 4).

The study · 1

Daly et al., efficacy of esketamine nasal spray for relapse prevention in treatment-resistant depression · JAMA Psychiatry 2019;76:893-903

Esketamine memperbaiki gejala depresi pada 4 dan 24 jam pada pasien dengan risiko bunuh diri yang mengancam, tetapi perbedaan dari plasebo telah hilang pada hari ke-25Emerging

In plain terms

Menambahkan esketamine pada perawatan standar membantu pasien depresi dengan risiko bunuh diri tinggi dalam hitungan jam, tetapi keunggulannya dibandingkan plasebo telah memudar pada sekitar tiga setengah minggu.

In detail

Canuso dkk. (Am J Psychiatry 2018) mengacak 68 partisipan dengan risiko bunuh diri yang mengancam untuk menerima esketamine 84 mg atau plasebo dua kali seminggu selama empat minggu, bersama perawatan standar komprehensif. Titik akhir utama, perubahan MADRS pada 4 jam, menguntungkan esketamine (ukuran efek 0.61), begitu pula titik waktu 24 jam (0.65), tetapi tidak pada hari ke-25 (0.35). Item pikiran bunuh diri MADRS hanya membaik pada 4 jam, dan penilaian global dokter mengenai risiko bunuh diri tidak berbeda secara signifikan antar kelompok pada titik waktu mana pun.

The study · 1

Canuso et al., intranasal esketamine for rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide · Am J Psychiatry 2018;175:620-630

How it works

Ketamin bekerja dengan menghalangi reseptor glutamat NMDA dan meningkatkan koneksi antara neuron, mekanisme yang berbeda dari antidepresan berbasis serotoninModerate · mixed

In plain terms

Ketamin menghalangi reseptor glutamat dan dengan cepat memperkuat koneksi antara sel-sel otak, yang merupakan jalur yang berbeda untuk meningkatkan suasana hati dibandingkan antidepresan berbasis serotonin.

In detail

Sebagaimana ditinjau oleh Zanos dan Gould (Mol Psychiatry 2018), aksi antidepresan ketamin dimulai dengan antagonisme reseptor NMDA, yang menghasilkan lonjakan glutamat dan sinyal hilir yang meningkatkan sinaptogenesis pada sirkuit pengatur suasana hati selama beberapa jam. Tinjauan ini juga mencatat bahwa beberapa mekanisme, termasuk aksi metabolit ketamin, masih dalam penyelidikan, sehingga penjelasan mengenai bagaimana farmakologi akut menghasilkan perubahan suasana hati yang bertahan lama belum sepenuhnya mapan.

The study · 1

Zanos and Gould, mechanisms of ketamine action as an antidepressant · Mol Psychiatry 2018;23:801-811

Cara Kerjanya

Ketamine bekerja dengan memblokir reseptor glutamat NMDA, dan aksi tunggal itu memulai kaskade yang tidak pernah dipicu antidepresan yang lebih tua. Obat standar meningkatkan serotonin atau noradrenalin dan membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk mengubah suasana hati. Ketamine sebaliknya menghasilkan lonjakan cepat pensinyalan glutamat dan, selama jam-jam berikutnya, peningkatan koneksi antara neuron dalam sirkuit pengatur suasana hati. Ini adalah mekanisme yang berbeda dari reseptor serotonin 5-HT2A tempat psikedelik klasik bekerja, itulah mengapa ketamine dikelompokkan dengan disosiatif alih-alih psilosibin.

What Happens Across a Course of Treatment

1The single dose

Ketamine blocks NMDA receptors and triggers a brief rise in glutamate signaling. During the dose the person experiences dissociation, a sense of detachment from the body and surroundings. Blood pressure and heart rate rise transiently, and there is sometimes nausea. These acute effects are why the dose is given in a clinic with monitoring, and they settle within hours.

2The hours after

Over the hours following the dose, mood often lifts and suicidal thoughts often ease, faster than any standard antidepressant acts. The proposed mechanism is a short window of new synaptic connections in mood-regulating circuits, driven by the glutamate surge the block sets off. Mechanism alone does not establish clinical benefit, and the size of the lasting effect is still being worked out.

3Days to weeks, and maintenance

The effect of a single dose fades within days to weeks. This is why intravenous ketamine is given as a series of infusions and esketamine as an induction course followed by maintenance dosing. The benefit lasts only while dosing continues; a single dose does not reset the depression.

Posisi Hukum

Dalam hukum, ketamine terbagi menjadi dua bentuknya, dan keduanya diperlakukan sangat berbeda di Amerika Serikat:

• Ketamine rasemat adalah zat terkendali Jadwal III, disetujui FDA sebagai anestesi. Penggunaannya untuk depresi berada di luar label, diberikan sebagai infus intravena di klinik. Peresepan di luar label dari obat yang disetujui adalah legal dan umum, tetapi berhenti sebelum persetujuan formal untuk depresi.
• Semprotan hidung esketamine disetujui untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dan, secara terpisah, untuk gejala depresi dengan pikiran bunuh diri. Ini hanya didistribusikan melalui program terbatas di fasilitas kesehatan yang bersertifikat, tempat pasien dipantau selama sekitar dua jam setelah setiap dosis.
• Tidak satu pun tersedia melalui resep biasa untuk dibawa pulang, dan keduanya diberikan di bawah pengawasan karena disosiasi akut dan kenaikan tekanan darah.

Kedua bentuk adalah pengobatan yang sah dan diatur, dapat dijangkau melalui psikiater atau klinik bersertifikat, dan risikonya terutama melekat pada penggunaan yang sering, dosis tinggi, atau tanpa pengawasan.

Pandangan Pengobatan Tiongkok

Pengobatan Tiongkok memiliki kerangka yang telah lama ada untuk keadaan pikiran yang berubah, dan ia condong ke kehati-hatian. Jantung dikatakan menaungi Shen, roh atau kesadaran, dan pikiran yang jernih, emosi yang stabil, dan tidur yang menenangkan dibaca sebagai tanda Shen yang menetap. Pikiran yang banjir, disorientasi, atau terlempar ke dalam ketakutan atau kegelisahan digambarkan sebagai gangguan Shen. Tradisi klasik memperlakukan gangguan seperti itu sebagai sesuatu untuk ditenangkan dan dijangkarkan. Kecenderungan pengobatan ini adalah menuju pengakaran: menenangkan Shen dan menyelaraskan Jantung dan Hati. Pikiran yang tersebar diakarkan kembali ke tubuh melalui ketenangan, napas, dan kehidupan yang teratur.

Dalam kerangka ini, disosiasi ketamine dibaca sebagai pelonggaran yang disengaja dari Shen dari jangkarnya. Tradisi ini akan mendekati itu dengan hati-hati, terutama pada seseorang yang sudah terkuras, gelisah, atau tidak stabil, dan terutama di luar suasana yang tenang dan diawasi. Dalam istilah tradisi itu sendiri, ini sesuai dengan apa yang ditunjukkan uji coba: efek yang kuat, yang berumur pendek, terikat pada suasana dan pengawasan. Tradisi pencegahan yang lebih luas dari Yang Sheng, menutrisi kehidupan, mengutamakan praktik harian yang diarahkan sendiri dan memperlakukan intervensi yang kuat dan mengubah pikiran sebagai langkah terakhir yang diatur dengan hati-hati.

Cautions For This Practice

Extra restraint

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Penggunaan ketamin dosis tinggi yang sering dapat menyebabkan sistitis ulseratif berat, cedera kandung kemih yang nyeri dan terkadang bertahan lama

Shahani dkk. (Urology 2007) menggambarkan sembilan pengguna ketamin harian dengan disuria berat, frekuensi kemih, urgensi, dan hematuria kasar. Kultur urine steril; CT menunjukkan penebalan dinding kandung kemih yang jelas, kapasitas kecil, dan perivesicular stranding; sistoskopi menunjukkan sistitis ulseratif berat, dan biopsi menunjukkan denudasi epitel dan inflamasi. Menghentikan ketamin, dengan pentosan polisulfat, memberikan sedikit keringanan gejala. Laporan-laporan selanjutnya mengonfirmasi sindrom ini dan ketergantungannya pada dosis dan frekuensi.Shahani et al., ketamine-associated ulcerative cystitis, a new clinical entity

The acute effects need supervision

Every dose causes dissociation. It also raises blood pressure and heart rate briefly, and can bring nausea, vertigo, or an altered sense of taste. These are the reason the treatment is given in a clinic with monitoring. Anyone with uncontrolled high blood pressure, unstable heart disease, or an aneurysm is at higher risk from the blood-pressure rise and should raise it with the prescribing clinician.

Bladder and urinary toxicity with frequent high-dose use

Frequent, high-dose ketamine, the pattern in heavy recreational use, can cause a severe bladder-wall inflammation called ketamine cystitis. Symptoms are painful, frequent, urgent urination and blood in the urine; in the worst cases the bladder damage lasts. This risk rises with dose and frequency. It is one of the strongest reasons the treatment is dose-controlled and supervised, and one of the clearest harms of unsupervised use.

Abuse and dependence potential

Ketamine carries potential for misuse and psychological dependence. That is why it is a controlled substance and why clinic use is monitored. A history of substance use disorder is a reason for particular care. Separately, the long-term safety of extended maintenance is not yet fully mapped.

Who should be especially careful

A personal or family history of psychosis is an important reason for caution, because dissociatives can worsen psychotic symptoms. Pregnancy, uncontrolled hypertension, and active substance use disorder all change whether and how the treatment should be used. There is no dosing or sourcing here; the pathway that has been studied is a dose-controlled, supervised one.

Ketamine and esketamine are real, clinically used treatments for depression. The antidepressant effect is fast and repeatable. The risk turns on the setting: it is far lower in a dose-controlled, supervised course than in frequent, unsupervised high-dose use. For anything touching your own care, work with a qualified clinician.

Pertanyaan Umum

Apakah ketamine bekerja untuk depresi?

Ya. Tetapi itu terutama diteliti pada depresi yang resistan terhadap pengobatan, sehingga itu adalah pilihan lini kemudian, digunakan setelah antidepresan lain gagal.

Apa perbedaan antara ketamine dan esketamine?

Perbedaan yang penting bersifat regulasi. Esketamine memiliki label FDA dan program dosis yang terdefinisi; ketamine intravena memiliki kumpulan bukti uji coba yang lebih besar untuk efek yang cepat.

Apakah itu membantu pikiran bunuh diri?

Ya, cepat dan untuk jendela waktu yang terbatas. Sebuah meta-analisis peserta individu menemukan satu dosis ketamine intravena memotong pikiran bunuh diri dalam satu hari. Efek sedang hingga besar itu bertahan hingga seminggu dan berjalan sebagian terpisah dari perubahan suasana hati keseluruhan. Sebuah uji coba esketamine pada orang dengan risiko bunuh diri yang mendesak menunjukkan perbaikan yang jelas pada 4 dan 24 jam, tetapi pemisahannya tidak lagi signifikan pada hari ke-25. Efeknya cepat tetapi terbatas waktu, itulah mengapa itu berjalan bersama perawatan yang berkelanjutan.

Apakah ketamine aman, dan apakah itu adiktif?

Risikonya nyata dan naik seiring dosis dan frekuensi. Pola rekreasional yang berat, dosis tinggi yang sering dikonsumsi dan tanpa pengawasan, adalah tempat kerusakan kandung kemih yang serius dan ketergantungan terkonsentrasi. Versi klinik menggunakan dosis terkendali pada jadwal yang tetap, sehingga molekul yang sama membawa jauh lebih sedikit risiko itu. Apakah itu "aman" hampir sepenuhnya bergantung pada mana dari kedua suasana itu yang Anda maksud.

Pelajari Lebih Lanjut

• Psikedelik dalam kesehatan mental: bidang yang lebih luas, tempat ketamine berada di samping psilosibin untuk depresi dan terapi berbantuan MDMA untuk stres pascatrauma. Masalah penyamaran dan hukum dijabarkan di sana.
• Depresi: apa yang sebenarnya membantu: rentang lengkap pengobatan untuk depresi, dan di mana pilihan kerja cepat seperti ketamine berada di antara yang memiliki rekam jejak lebih panjang.