Drug: Senolitik

Apa Itu

Senolitik adalah senyawa yang membersihkan sel senescent, kadang disebut sel zombie: sel yang berhenti membelah tetapi tidak mati, sehingga menumpuk di jaringan seiring bertambahnya usia tubuh. Senescence seluler adalah salah satu dari dua belas ciri khas yang diakui dalam biologi penuaan, proses yang penumpukannya mendefinisikan penuaan.

Senescent Cells and How Senolytics Target Them

1Cells stop dividing but do not die off

With age and stress, some cells enter senescence. They stop dividing, switch on survival programs that block the usual self-destruct signal, and remain in the tissue instead of being cleared away.

2They leak the SASP

These lingering cells secrete a mix of inflammatory signals, the senescence-associated secretory phenotype, or SASP. In this way a small number of non-dividing cells can irritate neighboring healthy tissue and sustain a low, steady background of inflammation.

3Senolytics trigger senescent-cell death

Senolytic compounds block the survival programs that senescent cells depend on, so those cells finally self-destruct as they were blocked from doing. The aim is to remove them while leaving healthy dividing cells largely alone.

Apa yang Ditunjukkan Penelitian

Data terkuat berada pada tikus, dan itu menunjukkan sebab-akibat. Penelitian yang paling meyakinkan menggunakan sakelar genetik yang menghapus sel senescent tanpa melibatkan obat apa pun. Hanya desain itu yang dapat membuktikan bahwa sel-sel tersebut secara aktif mendorong penuaan. Menghapus sel-sel tersebut menjaga beberapa organ tetap lebih sehat, dan pada hewan yang menua secara normal, hal itu meningkatkan median usia hidup. Di antara intervensi penuaan, ini adalah salah satu yang lebih berdasar secara mekanistik, dan data sebab-akibat pada tikus tersebut sangat bersih. Penelitian obat pada tikus satu tingkat lebih lemah. Penelitian itu menguji dasatinib ditambah quercetin, fisetin, dan navitoclax terhadap ukuran fungsi, kesehatan jaringan, dan usia hidup.

Pada manusia, buktinya lebih tipis: dua penelitian percontohan kecil dan label terbuka, tidak satu pun dengan kelompok kontrol. Yang pertama mendaftarkan 14 pasien dengan fibrosis paru idiopatik, melacak penanda seluler dan tes fungsi fisik singkat, dan melaporkan fungsi fisik yang lebih baik, seperti jarak berjalan. Yang kedua mendaftarkan sembilan pasien dengan penyakit ginjal diabetik dan mengikuti penanda senescence dan mobilitas selama beberapa hari hingga minggu. Tidak satu pun dari kedua penelitian percontohan itu mengukur kelangsungan hidup atau hasil penyakit.

Hasil yang kuat pada tikus sering gagal diterapkan pada manusia.

Kedua penelitian percontohan itu, dan tinjauan yang paling sering dikutip tentang topik ini, sebagian besar berasal dari satu kelompok penelitian di Mayo Clinic. Beberapa anggotanya memegang paten atau kepentingan finansial dalam obat-obatan senolitik.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

How it works

Sel senesen membocorkan sinyal SASP inflamasi yang merugikan jaringan di sekitarnyaModerate · mixed

In plain terms

Sel-sel yang telah aus dan tidak dibersihkan akan membocorkan sinyal inflamasi yang mengiritasi jaringan sehat di sekitarnya.

In detail

Sel senescen yang bertahan di jaringan mengeluarkan campuran sitokin inflamasi, kemokin, faktor pertumbuhan, dan protease, yang didefinisikan sebagai senescence-associated secretory phenotype (fenotipe sekretori terkait senescence, SASP). Sekresi ini memungkinkan sejumlah kecil sel yang tidak lagi membelah untuk mengganggu jaringan sehat di sekitarnya dan mempertahankan peradangan tingkat rendah yang berkepanjangan. SASP telah dikarakterisasi dengan baik dalam studi sel dan jaringan; seberapa besar kontribusinya terhadap penurunan terkait usia pada seseorang, dibandingkan proses penuaan lainnya, lebih sulit untuk diisolasi.

The study · 1

Coppé 2008, PLoS Biology · PLoS Biology, 2008

Senolitik menonaktifkan program kelangsungan hidup yang diandalkan sel senesenModerate · mixed

In plain terms

Sel senesen tetap hidup dengan mengaktifkan program kelangsungan hidup; senolitik menonaktifkan program tersebut sehingga sel-sel yang sudah usang menghancurkan dirinya sendiri.

In detail

Sel senesen bertahan hidup dengan meningkatkan jaringan anti-apoptotik (pro-kelangsungan hidup). Pemetaan jaringan tersebut mengidentifikasi dasatinib dan quercetin sebagai senolitik pertama, senyawa yang memblokir sinyal kelangsungan hidup sehingga sel senesen mengalami kematian terprogram yang sebelumnya mereka tolak, sementara sel yang membelah sebagian besar tidak terpengaruh. Selektivitasnya bersifat parsial dan berbeda menurut jenis sel: tidak ada satu senyawa pun yang menghilangkan sel senesen secara bersih saja, dan target obat terbaik masih dalam tahap penentuan.

The study · 1

Zhu 2015, Aging Cell · Aging Cell, 2015

Navitoclax memblokir protein kelangsungan hidup BCL-2 dan membersihkan sel senesen pada tikusModerate · mixed

In plain terms

Navitoclax memblokir protein kelangsungan hidup yang diandalkan sel senesen, yang membersihkan sel-sel tersebut dan menyegarkan kembali sel punca tua pada tikus.

In detail

Navitoclax (ABT263) menghambat protein kelangsungan hidup BCL-2 dan BCL-xL yang diandalkan sel senesen. Pada tikus tua dan tikus yang diiradiasi, obat ini membersihkan sel senesen dan meremajakan sel punca pembentuk darah serta sel punca otot yang sudah tua. BCL-xL juga diperlukan oleh trombosit, sehingga aksi yang tepat sasaran ini menurunkan jumlah trombosit, sebuah efek pembatas dosis yang telah membentuk cara pengujian obat ini.

The study · 1

Chang 2016, Nature Medicine · Nature Medicine, 2016

Kursus tiga hari memangkas jumlah sel senesen pada sembilan orang dengan penyakit ginjal diabetikPreliminary

In plain terms

Satu kursus senolitik singkat secara terukur mengurangi jumlah sel yang sudah usang dalam jaringan manusia, bukti langsung pertama bahwa obat-obat ini membersihkan sel senesen pada manusia.

In detail

Dalam sebuah studi percontohan label terbuka pada orang dengan penyakit ginjal diabetik, tiga hari dasatinib ditambah quercetin mengurangi jumlah sel senesen dalam biopsi lemak dan kulit dan menurunkan beberapa faktor inflamasi SASP yang bersirkulasi ketika diukur 11 hari kemudian. Hanya sembilan partisipan yang menyelesaikannya, tidak ada kelompok kontrol, dan studi ini mengukur jumlah sel, bukan fungsi ginjal atau luaran kesehatan apa pun.

The study · 1

Hickson 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019

Longevity And Mortality

Membersihkan sel senesen menunda penuaan lemak, otot, dan mata pada tikusPreliminary

In plain terms

Membersihkan sel senesen membuat tikus yang menua tetap lebih sehat lebih lama, menunda hilangnya jaringan otot dan lemak serta timbulnya katarak.

In detail

Pada tikus hasil rekayasa genetika, mengaktifkan penghapusan sel senesen positif p16 menunda timbulnya perubahan terkait usia pada lemak, otot rangka, dan mata, serta memperlambat perkembangan gangguan yang sudah berlangsung. Ini menggunakan saklar genetik untuk menghapus sel-sel tersebut, bukan obat senolitik, sehingga ini membuktikan bahwa sel senesen mendorong gangguan-gangguan ini; ini tidak menunjukkan bahwa pil apa pun dapat melakukannya.

The study · 1

Baker 2011, Nature · Nature, 2011

Membersihkan sel senesen memperpanjang median masa hidup pada tikus tuaPreliminary

In plain terms

Menghilangkan sel senesen memungkinkan tikus tua biasa hidup secara bermakna lebih lama dan membuat beberapa organ bekerja lebih baik.

In detail

Membersihkan sel senesen positif p16 dari tikus yang menua secara normal memperpanjang median masa hidup pada dua latar belakang genetik dan menunda kemunduran terkait usia pada ginjal, jantung, dan lemak, tanpa peningkatan penyakit di usia lanjut. Pembersihan tersebut sekali lagi bersifat genetik, bukan obat, dan hasil masa hidup tikus sering kali gagal diterapkan pada manusia; ini adalah sinyal hewan yang kuat, bukan sinyal manusia.

The study · 1

Baker 2016, Nature · Nature, 2016

Fisetin menurunkan penanda senesen dan memperpanjang masa hidup pada tikus tuaPreliminary

In plain terms

Fisetin, sebuah senyawa tumbuhan, menurunkan penanda sel senesen dan memperpanjang masa hidup pada tikus tua.

In detail

Fisetin, sebuah flavonoid yang ditemukan pada stroberi dan tumbuhan lain, mengurangi penanda senesen pada beberapa jaringan tikus tua dan memperpanjang median serta masa hidup maksimum bahkan ketika dimulai di usia lanjut. Dosisnya tinggi dibandingkan dengan yang disediakan oleh makanan, penelitiannya dilakukan pada tikus, dan suplemen yang dibeli pada dosis nutrisi tidak sama dengan intervensi yang diuji.

The study · 1

Yousefzadeh 2018, EBioMedicine · EBioMedicine, 2018

Belum ada uji coba manusia yang menunjukkan bahwa senolitik memperpanjang usia atau mencegah penyakitPreliminary · mixed

In plain terms

Pada manusia, senolitik sejauh ini telah menggerakkan penanda seluler dan tes fungsi kecil, dan belum ada studi yang menunjukkan bahwa senolitik membuat seseorang hidup lebih lama atau lebih jarang sakit.

In detail

Di seluruh bidang ini, uji coba senolitik pada manusia masih berada pada fase awal dan berskala kecil, dan telah mengukur biomarker seperti jumlah sel senesen dan tes fungsi fisik, bukan kelangsungan hidup, tahun bebas penyakit, atau luaran keras lainnya. Belum ada uji coba yang menunjukkan bahwa senolitik memperpanjang usia manusia atau mencegah penyakit terkait usia. Ini menggambarkan posisi uji coba saat ini, dan beberapa studi yang lebih besar sedang berlangsung; ini adalah pernyataan mengenai apa yang telah diukur, bukan kesimpulan bahwa efeknya tidak ada.

The study · 1

Kirkland 2020, Journal of Internal Medicine · Journal of Internal Medicine, 2020

Muscle And Strength

Dasatinib plus quercetin memperbaiki kecepatan berjalan dan kekuatan pada tikus tuaPreliminary

In plain terms

Kombinasi dasatinib dan quercetin membuat tikus tua lebih cepat, lebih kuat, dan lebih aktif, dan bahkan beberapa sel senesen saja sudah cukup untuk melemahkan tikus muda.

In detail

Dasatinib plus quercetin yang diberikan secara intermiten memperbaiki kecepatan berjalan, daya tahan, dan kekuatan genggaman pada tikus yang menua secara alami, dan mentransplantasikan sejumlah kecil sel senesen ke tikus muda sudah cukup untuk menyebabkan disfungsi fisik yang kemudian dikurangi oleh senolitik. Ini adalah ukuran fungsi pada tikus; pemberian dosis intermiten yang sama belum terbukti memperbaiki kekuatan atau mobilitas pada orang sehat.

The study · 1

Xu 2018, Nature Medicine · Nature Medicine, 2018

Respiratory

Pada 14 pasien fibrosis paru, jarak berjalan dan kecepatan gaya berjalan membaik sementara fungsi paru-paru tidakPreliminary

In plain terms

Dalam uji coba manusia pertama, orang-orang dengan penyakit jaringan parut paru-paru yang serius dapat berjalan sedikit lebih jauh dan bergerak sedikit lebih cepat setelah senolitik, meskipun fungsi paru-paru mereka sendiri tidak berubah.

In detail

Dalam studi senolitik manusia pertama, 14 pasien dengan fibrosis paru idiopatik mengonsumsi dasatinib plus quercetin secara intermiten selama tiga minggu. Ukuran fungsi fisik membaik, termasuk jarak jalan enam menit dan kecepatan gaya berjalan, sementara fungsi paru-paru dan ukuran klinis lainnya tidak berubah. Studi ini kecil, label terbuka, dan tidak memiliki kelompok kontrol, sehingga perbaikan tersebut bisa mencerminkan ekspektasi atau latihan pada tes; ini menunjukkan kelayakan dan sinyal, bukan manfaat yang terbukti.

The study · 1

Justice 2019, EBioMedicine · EBioMedicine, 2019

Cara Kerjanya

Selama sebagian besar abad ke-20, sel senescent dipandang sebagai pelindung. Sel yang telah berhenti membelah tidak dapat berubah menjadi tumor, sehingga senescence menekan kanker, dan peran itu masih berlaku. Bahayanya muncul kemudian, begitu sel-sel ini menumpuk di jaringan yang menua dan menetap di sana.

Agen-agen tersebut mencapai sel melalui jalur yang berbeda. Dasatinib dan quercetin diberikan bersama, disebut D plus Q, karena keduanya mencakup jenis sel yang berbeda: dasatinib menyasar sebagian sel senescent lebih keras, quercetin menyasar yang lain. Navitoclax bekerja dengan cara lain, memblokir keluarga protein kelangsungan hidup BCL-2 secara langsung.

Pemberian dosisnya mengikuti biologi tersebut. Senolitik diberikan dalam rangkaian singkat dan berselang yang dijarakkan berminggu-minggu. Sel senescent membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk terbangun kembali, sehingga satu rangkaian singkat dapat membersihkan satu kelompok tanpa obat tersebut perlu tetap berada dalam tubuh. Paparan singkat menjaga efek samping tetap rendah.

Pelajari Lebih Lanjut

• Biologi penuaan: posisi senescence seluler di antara dua belas ciri khas, dan mengapa membersihkannya adalah satu gagasan di antara banyak lainnya.
• Autofagi: daur ulang rutin sel terhadap bagian-bagiannya sendiri yang aus, cabang pembersihan seluler yang terkait tetapi terpisah.
• Urolithin A: senyawa lain yang menyasar pembaruan seluler, dengan uji coba manusia kecil dan pemasaran yang berlebihan.

Pandangan Pengobatan Tiongkok

Tradisi ini mendahului konsep sel senescent, sehingga tidak menyebutkan ramuan atau meridian untuknya. Dua gagasan tradisi ini yang lebih luas tetap dekat dengan tempat senolitik bekerja.

Yang pertama adalah pergantian. Pengobatan Tiongkok memperlakukan kesehatan sebagian sebagai pergerakan bebas substansi tubuh. Teks-teks klasik menghitung penumpukan yang basi, yang stagnan, dan kekeruhan di antara akar-akar penyakit. Membersihkan sel senescent agar jaringan sehat dapat memperbarui diri adalah paralel yang longgar.

Yang kedua adalah Ginjal dan simpanan Jing-nya, esensi, cadangan konstitusional dalam yang digunakan seseorang sepanjang hidup. Teks-teks klasik menjelaskan penurunannya dengan tanda-tanda yang dekat dengan apa yang disebut kedokteran modern sebagai penuaan.

Pengobatan Tiongkok tidak memperlakukan pembersihan sebagai selalu baik. Tradisi ini memisahkan pengurasan, yang dimaksudkan untuk membersihkan tubuh, dari menonik, yang dimaksudkan untuk membangun kembali orang yang kekurangan tenaga. Teks-teks klasik memperingatkan bahwa menguras orang yang lemah atau kekurangan tenaga dapat menimbulkan bahaya. Metode pengurasan yang dingin pada seseorang yang kekurangan tenaga melukai cadangan dalam tersebut.

Cautions For This Practice

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Dasatinib is a prescription cancer drug

Dasatinib is an approved leukemia chemotherapy, and it carries the side effects of one, including fluid around the lungs, lowered blood counts, and bleeding risk. In senolytic research it is used only in monitored clinical trials, in short intermittent courses.

Navitoclax lowers platelet counts

Navitoclax blocks a survival protein that platelets also rely on, so it reduces the platelet count and raises bleeding risk. It remains an investigational drug studied under close monitoring.

Senolytic doses of fisetin and quercetin are not established

Fisetin and quercetin are sold as ordinary supplements at nutritional doses. Senolytic research uses far larger, intermittent doses. Their safety and benefit in people are not established.

This is not a do-it-yourself protocol

The senolytic trials are run in monitored clinical settings, with medical screening, defined doses, and follow-up. A dasatinib course sourced outside that setting skips every one of those safeguards.

These compounds interact with medications

Quercetin and dasatinib both affect the enzymes and transporters that clear other drugs, so they can change the blood levels of medicines a person already takes. Anyone on prescription drugs would want a pharmacist or clinician to check for interactions.

No safety data in pregnancy or breastfeeding

None of these compounds has safety data at senolytic doses during pregnancy or breastfeeding, so they are best avoided in those periods.

Start slow, be smart, read the research, and consult a professional if you have any concerns. This is here to inform your choice, not make it for you.

Pertanyaan Umum

Akankah senolitik memperpanjang usia hidup manusia?

Tidak berdasarkan bukti saat ini. Pada tikus, membersihkan sel senescent meningkatkan median usia hidup dan menjaga organ tetap lebih sehat, tetapi efeknya belum diuji pada manusia. Penelitian percontohan pada manusia mengikuti penanda dan fungsi selama beberapa minggu; tidak satu pun mengikuti kelangsungan hidup. Uji coba manusia yang lebih besar dan bertenaga hasil yang kini sedang berlangsung adalah yang pertama dirancang untuk menjawabnya.