Science: Biologi Penuaan

Penelitian tentang penuaan berkembang dengan cepat. Versi konsumennya (jam biologis, suplemen, obat off-label) menjanjikan jauh lebih banyak daripada yang benar-benar telah ditunjukkan siapa pun akan membantu seseorang hidup lebih lama.

Apa Itu Penuaan

Penuaan berjalan melalui setidaknya dua belas proses seluler dan molekuler sekaligus, dan proses-proses itu menumpuk bersama dan saling menguatkan. Pada tingkat jaringan, ini muncul sebagai perbaikan yang lebih lambat dan beban yang bertambah dari sel yang rusak yang tidak lagi dibersihkan tubuh. Latar belakang peradangan yang rendah dan stabil naik seiring tahun, terkadang disebut inflammaging. Karena begitu banyak proses berubah bersamaan, intervensi tunggal apa pun hanya dapat berbuat sejauh itu.

Tidak ada satu pengobatan pun yang mengatur ulang seluruh sistem, dan mengubah satu proses cenderung memengaruhi yang lain, baik untuk lebih baik maupun lebih buruk. Sebagian besar penuaan bekerja melalui mitokondria, proses daur ulang autofagi, dan pola stres terkontrol hormesis.

Ciri-Ciri Khas

Sebagian besar peneliti kini mengorganisasikan penuaan di sekitar ciri-ciri khas penuaan. Sebuah tinjauan tahun 2013 menamai sembilan, dan sebuah pembaruan tahun 2023 memperluas kumpulan itu menjadi dua belas proses yang berbagi:

• ketidakstabilan genomik, kerusakan DNA yang menumpuk
• pemendekan telomer, pemendekan tudung ujung kromosom
• perubahan epigenetik, penyimpangan pada tanda kimiawi yang mengendalikan apa jadinya sebuah sel
• hilangnya proteostasis, kontrol kualitas protein yang gagal
• makroautofagi yang tidak berfungsi, daur ulang seluler yang lebih lemah
• penginderaan nutrisi yang tidak teregulasi
• disfungsi mitokondria
• senesensi seluler, penumpukan sel yang aus yang tidak akan membelah atau mati
• kelelahan sel punca
• komunikasi antarsel yang berubah, termasuk peradangan kronis
• disbiosis, komunitas mikroba usus yang tidak teratur

Daftar itu mengelompokkan biologinya; urutan kausal di antara ciri-ciri khas itu masih belum terkonfirmasi. Ciri-ciri itu saling terkait dan saling menguatkan, sehingga tidak satu pun dari itu adalah akar penyebab tunggal.

Usia Kronologis Versus Usia Biologis

Usia kronologis adalah hitungan sederhana dari tanggal lahir Anda. Usia biologis memperkirakan kondisi tubuh Anda dari penanda yang terukur, dan keduanya dapat berbeda. Dua orang yang lahir pada minggu yang sama dapat berjarak bertahun-tahun pada ukuran selulernya. Seseorang yang tubuhnya menua lebih cepat daripada yang disiratkan ulang tahunnya membawa risiko penyakit yang lebih besar; seseorang yang menua lebih lambat membawa risiko yang lebih kecil. Kesenjangan itulah yang dicoba ditangkap ukuran usia biologis.

Usia biologis harus disimpulkan dari proksi; tidak ada satu pengukuran pun yang membacanya secara langsung. Proksi yang paling dikenal adalah pola tanda kimiawi pada DNA, yaitu apa yang dibaca jam penuaan.

Jam Penuaan

Jam epigenetik membaca metilasi DNA, tanda kimiawi kecil pada genom, pada beberapa ratus lokasi, kemudian menggunakan sebuah formula untuk mengubah pembacaan itu menjadi perkiraan usia. Metode tahun 2013 mencocokkan metilasi pada 353 lokasi dan memperkirakan usia seseorang di seluruh sebagian besar jaringan hingga median sekitar 3.6 tahun. Jadi tes usia biologis memberi Anda perkiraan usia Anda yang dibangun dari formula itu, ditambah seberapa jauh perkiraannya berada di atas atau di bawah usia sesungguhnya Anda.

Orang yang jamnya terbaca lebih tua daripada ulang tahun mereka, rata-rata, lebih mungkin meninggal selama tindak lanjut. Jam yang lebih belakangan, GrimAge dan DunedinPACE, dibangun untuk memprediksi hasil kesehatan secara langsung, dan keduanya memprediksi mortalitas, penyakit jantung, dan kecacatan bahkan lebih baik.

Tidak ada jam yang terbukti menjadi tombol yang dapat Anda putar: menurunkan angkanya tidak pernah terbukti menambah tahun.

Klaim pemasaran berjalan mendahului ini. Hasil pembalikan usia yang paling banyak dikutip berasal dari sebuah studi sembilan pria tanpa kelompok kontrol, tempat empat jam terbaca sekitar 1.5 tahun lebih muda setelah setahun. Dengan sedemikian sedikit peserta dan tanpa kelompok pembanding, perubahan yang nyata tidak dapat dibedakan dari fluktuasi biasa, atau dari kecenderungan pembacaan ekstrem untuk bergeser kembali menuju rata-rata dengan sendirinya.

Jam-jam itu juga tidak sepakat satu sama lain. Ketika CALERIE, uji coba manusia utama tentang makan lebih sedikit, menerapkan panel metilasi, pembacaannya terpecah. Satu ukuran laju-penuaan, DunedinPACE, melambat sedikit. Tiga jam usia, Horvath, Hannum, dan PhenoAge, tidak bergerak pada sampel darah yang sama. Sebuah tes konsumen bersandar pada satu pembacaan semacam itu, dan klaim "membalikkan usia Anda" yang melekat pada jam-jam ini tidak ditetapkan pada manusia.

Apa yang Memperlambat Penuaan

Bukti paling kuat untuk usia yang lebih panjang dan lebih sehat menunjuk pada kebiasaan biasa. Dalam dua kohort AS besar yang diikuti selama beberapa dekade, lima kebiasaan dasar memisahkan kelompok jauh terpisah: tidak merokok, berat badan yang sehat, gerakan rutin, minum secukupnya, dan pola makan yang baik. Orang dewasa dengan kelima kebiasaan itu memiliki harapan hidup pada usia 50 yang diproyeksikan sekitar 12 tahun lebih lama untuk pria dan 14 tahun lebih lama untuk wanita dibandingkan mereka dengan tidak satu pun.

Kebugaran kardiorespiratori menunjukkan salah satu asosiasi paling curam dalam literatur. Menggabungkan 33 studi dan 102,980 orang, setiap kenaikan langkah dalam kebugaran berkaitan dengan sekitar 13 % risiko kematian yang lebih rendah dari sebab apa pun dan 15 % lebih sedikit kejadian kardiovaskular. Satu langkah adalah satu MET, kurang lebih lompatan dari duduk diam menuju berjalan cepat, dan manfaatnya terus naik tanpa batas yang jelas.

Kebiasaan-kebiasaan ini bekerja pada ciri-ciri khas yang sama yang disasar obat-obatan:

• Olahraga memperbaiki fungsi mitokondria dan mendorong autofagi.
• Mempertahankan otot melawan kehilangan jaringan yang menandai penuaan.
• Tidak merokok menghilangkan sumber langsung kerusakan genomik.
• Tidur dan pola makan yang baik bekerja pada penginderaan nutrisi dan peradangan.

Sebagian besar kerusakan metabolik yang dibalikkan kebiasaan-kebiasaan ini bersifat direkayasa. Dalam sebuah uji coba NIH terkontrol, 20 orang dewasa makan sekitar 500 kalori lebih banyak sehari pada menu ultra-olahan dibandingkan pada menu makanan utuh yang disamakan untuk kalori dan makronutrien (Hall 2019). Mereka bertambah berat badan dalam dua minggu; pada minggu-minggu makanan utuh, mereka kehilangan berat badan.

Hampir semua bukti ini bersifat observasional. Bukti ini menunjukkan apa yang menyertai penuaan yang lebih lambat, tanpa membuktikan sebab-akibat. Kebiasaan-kebiasaan itu juga berkelompok dengan pendidikan, pendapatan, dan akses ke perawatan, dan keunggulan-keunggulan itu memperpanjang usia dengan sendirinya. Arahnya konsisten di seluruh studi; jumlah pasti tahun yang ditambahkan kebiasaan tunggal mana pun berada di luar apa yang dapat diselesaikan desain observasional.

Obat dan Suplemen Anti-Penuaan

Obat dan suplemen yang dijual sebagai anti-penuaan sebagian besar masih tahap awal, diuji pada hewan atau uji percontohan kecil dari penanda seluler. Pembatasan kalori, makan lebih sedikit kalori tanpa kekurangan nutrisi, adalah intervensi perpanjangan umur yang paling dapat direproduksi dalam biologi laboratorium, bekerja dari ragi hingga tikus. Pada monyet rhesus, ini menunda penyakit terkait usia. Pada manusia, uji coba terkontrol terbesar, CALERIE, mengacak 218 orang dewasa sehat untuk memotong asupan, sekitar 12 % dalam praktiknya. Selama dua tahun, ini memperbaiki kolesterol LDL, tekanan darah, protein C-reaktif, dan sensitivitas insulin. Ini melacak penanda-penanda risiko itu; ini tidak pernah mengukur umur.

Molekul-molekul individual bahkan lebih awal lagi:

• Rapamycin memperpanjang umur pada tikus bahkan ketika dimulai terlambat dalam kehidupan, secara berulang dan pada kedua jenis kelamin. Pada manusia, ini adalah imunosupresan dengan efek samping dan belum terbukti memperpanjang kehidupan yang sehat.
• Metformin memiliki mekanisme biologis yang masuk akal, dan studi populasi mengisyaratkan bahwa penderita diabetes yang mengonsumsinya mungkin menua dengan lebih baik. Ini kini sedang diuji dalam uji coba TAME, yang belum melaporkan hasil anti-penuaan.
• Senolitik membersihkan sel senesen. Senolitik telah mencapai manusia hanya dalam uji percontohan kecil: sebuah rangkaian singkat dasatinib ditambah kuersetin menurunkan penanda sel senesen pada sembilan orang, tanpa kelompok kontrol dan tanpa hasil kesehatan yang diukur.
• Prekursor NAD seperti NMN mengangkat kadar NAD dalam studi manusia kecil, tanpa efek yang ditunjukkan pada penuaan.

Semuanya tetap dalam uji coba untuk memperlambat penuaan pada orang yang sehat, apa pun yang disiratkan pemasaran.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Longevity And Mortality

Makan lebih sedikit memperpanjang harapan hidup dari ragi hingga tikus dan menunda penyakit pada monyetEstablished

In plain terms

Mengonsumsi lebih sedikit kalori tanpa malnutrisi memperpanjang harapan hidup di berbagai spesies dan menunda penyakit terkait usia pada monyet.

In detail

Pembatasan kalori adalah intervensi perpanjangan harapan hidup yang paling dapat direproduksi dalam biologi laboratorium, bekerja dari ragi hingga cacing hingga tikus. Pada monyet rhesus, studi jangka panjang menemukan penurunan kematian terkait usia dan tertundanya diabetes, kanker, dan penyakit kardiovaskular, meskipun perbedaan desain antara dua pusat memengaruhi sinyal kematian akibat sebab apa pun.

Who this may not transfer to:Measured in laboratory animals and monkeys; an effect on human lifespan is not established.

The studies · 3

Colman 2009, Science · Science

Colman 2014, Nature Communications · Nat Commun

Mattison 2017, Nature Communications · Nat Commun

Rapamycin memperpanjang harapan hidup pada tikus bahkan ketika dimulai pada usia lanjutEmerging

In plain terms

Rapamycin memperpanjang harapan hidup pada tikus bahkan ketika dimulai pada usia lanjut, tetapi ini adalah imunosupresan yang belum terbukti memperpanjang kehidupan manusia yang sehat.

In detail

Pada tikus yang secara genetik heterogen, rapamycin yang diberikan sejak usia 600 hari memperpanjang harapan hidup median dan maksimal pada kedua jenis kelamin. Hasilnya nyata dan dapat direproduksi pada tikus. Pada manusia, rapamycin digunakan sebagai imunosupresan dengan efek samping dan belum terbukti memperpanjang harapan hidup sehat.

Who this may not transfer to:Measured in mice; a healthy-human lifespan effect is not established.

The study · 1

Harrison 2009, Nature · Nature

Lima kebiasaan sehat menambah sekitar 12 tahun untuk pria dan 14 tahun untuk wanitaModerate

In plain terms

Orang dewasa dengan lima kebiasaan sehat dasar hidup kira-kira satu dekade atau lebih lama dibandingkan mereka yang tidak memiliki satu pun dalam dua kohort besar.

In detail

Dengan mengikuti dua kohort besar AS selama beberapa dekade, orang dewasa yang tidak merokok, menjaga berat badan sehat, aktif secara fisik, minum secukupnya, dan makan dengan baik memiliki proyeksi harapan hidup pada usia 50 sekitar 12 tahun lebih lama untuk pria dan 14 tahun lebih lama untuk wanita dibandingkan mereka yang tidak memiliki satu pun dari kelima kebiasaan tersebut. Desainnya bersifat observasional.

The study · 1

Li 2018, Circulation · Circulation

Progress Markers

Setiap kebugaran 1-MET lebih tinggi terkait dengan tingkat kematian sekitar 13% lebih rendahStrong

In plain terms

Kebugaran kardiorespirasi yang lebih tinggi terkait dengan penurunan besar tingkat kematian, salah satu sinyal paling curam dalam seluruh literatur.

In detail

Sebuah meta-analisis yang menggabungkan 33 studi dan 102,980 peserta menemukan setiap peningkatan 1-MET pada kebugaran kardiorespirasi dikaitkan dengan sekitar 13% kematian akibat sebab apa pun yang lebih rendah dan 15% kejadian kardiovaskular yang lebih rendah, tanpa batas atas yang jelas. Studi-studi yang mendasarinya bersifat observasional, sehingga temuan ini menunjukkan apa yang menyertai kematian yang lebih rendah dan tidak membuktikan penyebab.

The study · 1

Kodama 2009, JAMA · JAMA

GrimAge dan DunedinPACE memprediksi kematian di berbagai kelompok, sebuah penanda bukan targetEstablished

In plain terms

Jam yang dibangun untuk melacak kesehatan, seperti GrimAge dan DunedinPACE, memprediksi siapa yang lebih mungkin meninggal atau mengembangkan penyakit di kelompok besar.

In detail

GrimAge, yang dilatih pada penanda plasma dan riwayat merokok, memprediksi waktu hingga kematian dan hingga penyakit kardiovaskular di beberapa kohort. DunedinPACE, yang berasal dari satu kohort kelahiran yang diikuti selama beberapa dekade, memperkirakan laju penuaan per tahun dan melacak morbiditas dan kematian. Keduanya divalidasi sebagai prediktor populasi; tidak ada yang terbukti menjadi target yang mengubah hasil individu ketika angkanya bergerak.

The studies · 2

Lu 2019, Aging · Aging (Albany NY)

Belsky 2022, eLife · eLife

Mengurangi kalori memperlambat satu jam laju penuaan, jam usia tidak, dalam CALERIEEmerging

In plain terms

Dalam uji coba pembatasan kalori manusia utama, satu ukuran laju penuaan melambat sedikit sementara tiga jam usia tidak bergerak pada sampel darah yang sama.

In detail

Uji coba acak CALERIE menerapkan panel metilasi pada peserta yang mengurangi asupan selama dua tahun. DunedinPACE, ukuran laju, melambat sedikit, sementara jam Horvath, Hannum, dan PhenoAge tidak menunjukkan perubahan yang jelas. Ukuran-ukuran yang tidak sepakat pada sampel yang sama ini menunjukkan betapa rapuhnya satu pembacaan jam.

The study · 1

Waziry 2023, Nature Aging · Nat Aging

How it works

Jam metilasi (methylation clocks) memperkirakan usia dengan tingkat akurasi sekitar 3.6 tahunEstablished

In plain terms

Jam epigenetik membaca tanda kimiawi pada DNA dan memperkirakan usia kalender seseorang dengan selisih beberapa tahun di sebagian besar jaringan.

In detail

Metode tahun 2013 ini menyesuaikan metilasi DNA pada 353 lokasi dengan usia kronologis di berbagai jaringan manusia, memperkirakan usia dengan kesalahan median sekitar 3.6 tahun. Ini adalah model statistik usia kalender, dan kesenjangan antara estimasi dan usia sebenarnya adalah apa yang dilaporkan oleh pembacaan usia biologis.

The study · 1

Horvath 2013, Genome Biology · Genome Biol

Penuaan dipetakan sebagai dua belas ciri (hallmark) yang saling berinteraksi, sebuah kerangka kerja, bukan penyebabEstablished

In plain terms

Para peneliti mengelompokkan penuaan ke dalam daftar singkat perubahan seluler bersama yang disebut hallmark (ciri khas), dua belas dalam versi saat ini.

In detail

Tinjauan tahun 2013 menetapkan sembilan ciri khas (hallmarks) dan pembaruan tahun 2023 memperluas kumpulan tersebut menjadi dua belas: ketidakstabilan genomik, pemendekan telomer (telomere attrition), perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, gangguan makroautofagi, disregulasi penginderaan nutrisi, disfungsi mitokondria, penuaan sel (cellular senescence), kelelahan sel punca, perubahan komunikasi antarsel, peradangan kronis, dan disbiosis. Kerangka kerja ini mengorganisasikan bukti, dan karena ciri-ciri khas tersebut saling berinteraksi dan saling memperkuat, tidak satu pun di antaranya dapat disebut sebagai satu-satunya akar penyebab.

Who this may not transfer to:A framework for organizing evidence, not a measurement taken in people.

The studies · 2

Lopez-Otin 2013, Cell · Cell

Lopez-Otin 2023, Cell · Cell

Sebuah studi percontohan senolitik menurunkan penanda sel senesens pada sembilan orang, bukan hasil kesehatanEmerging

In plain terms

Sebuah studi percontohan manusia awal menemukan kombinasi obat senolitik menurunkan penanda sel senesens, sebuah pengganti, bukan hasil kesehatan.

In detail

Dalam sebuah studi percontohan label terbuka kecil, kursus singkat dasatinib ditambah kuersetin mengurangi beberapa penanda beban sel senesens dalam darah dan jaringan. Studi ini memiliki sembilan peserta dan tidak ada kelompok kontrol, dan mengukur penanda seluler, bukan hasil penyakit atau harapan hidup.

Who this may not transfer to:The trial did not report or analyze results by sex, so how far the finding differs between women and men is not established here.

The study · 1

Hickson 2019, EBioMedicine · EBioMedicine

Cholesterol And Lipids

Pengurangan kalori 12% memperbaiki kolesterol, tekanan darah, dan insulin selama 2 tahunModerate

In plain terms

Orang dewasa sehat yang mengurangi kalori selama dua tahun memperbaiki kolesterol, tekanan darah, dan sensitivitas insulin, semuanya penanda risiko, bukan harapan hidup yang terukur.

In detail

CALERIE secara acak mengalokasikan 218 orang dewasa sehat yang tidak obesitas untuk pengurangan asupan 25% atau diet biasa. Mereka mencapai sekitar 12% dalam praktik dan memperbaiki kolesterol LDL, tekanan darah, protein C-reaktif, dan sensitivitas insulin selama dua tahun. Uji coba ini mengukur penanda risiko, bukan kelangsungan hidup.

The study · 1

Kraus 2019, Lancet Diabetes Endocrinol · Lancet Diabetes Endocrinol

Evidence And Methods

Jam membaca sekitar 1.5 tahun lebih muda pada sembilan pria, tanpa kelompok kontrolEmerging

In plain terms

Hasil pembalikan usia yang paling banyak dikutip berasal dari sembilan pria tanpa kelompok kontrol, sehingga dibaca sebagai hipotesis, bukan demonstrasi.

In detail

Dalam sebuah studi label terbuka selama satu tahun terhadap sembilan pria yang mengonsumsi hormon pertumbuhan dengan dua obat lain, empat jam epigenetik membaca sekitar 1.5 tahun lebih muda rata-rata pada akhirnya. Tanpa kelompok kontrol dan sembilan peserta, desain ini tidak dapat memisahkan perubahan sebenarnya dari variasi biasa atau regresi menuju rata-rata.

Who this may not transfer to:Measured only in men aged 51 to 65; whether it applies to women or other ages is untested.

The study · 1

Fahy 2019, Aging Cell · Aging Cell

Pelajari Lebih Lanjut

• Mitokondria dan energi dan autofagi, dua dari ciri-ciri khas yang dapat Anda pengaruhi, dan hormesis, prinsip stres terkontrol di balik sebagian besar hal yang membantu.
• Otot sebagai organ, karena mempertahankan otot dan kekuatan adalah salah satu penanda paling jelas dari penuaan yang baik, dibangun oleh latihan resistensi dan diberi makan oleh protein dan otot.
• Pelatihan zona 2 dan pelatihan VO2 max membangun kebugaran kardiorespiratori dengan kaitan paling curam terhadap usia yang lebih panjang. Berjalan kaki adalah versi hambatan rendah yang benar-benar akan dilakukan sebagian besar orang.

Pertanyaan Umum

Apa yang diukur tes penuaan epigenetik konsumen?

Tes-tes itu adalah ilmu yang nyata dan memperkirakan risiko di seluruh populasi. Tetapi dua jam dapat membaca sampel darah yang sama secara berbeda, dan satu pembacaan tunggal apa pun berisik. Klaim pembalikan penuaan yang dicetak pada kotak-kotaknya belum ditunjukkan pada manusia.

Jika sebagian besar masih dini, apa yang sebenarnya bekerja?

Kebiasaan biasa, dan itu tidak kecil. Lima kebiasaan sehari-hari, ditambah kebugaran kardiorespiratori dan mempertahankan otot, menambah kurang lebih satu dekade harapan hidup ekstra dalam studi besar. Kebiasaan-kebiasaan itu bekerja pada proses yang sama persis yang dikejar obat-obatan.