Science: Pengobatan COVID-19: Temuan Uji Klinis untuk Remdesivir & Ivermektin

Pada tahun 2020, remdesivir menjadi pengobatan pertama yang mendapat persetujuan penuh untuk COVID-19. Obat ini tidak pernah menunjukkan bahwa ia menjaga pasien tetap hidup. Ivermectin, generik murah yang diuji pada ribuan pasien rawat jalan, sama sekali tidak membantu melawan penyakit ini.

Apa Yang Ingin Diuji Oleh Uji Coba Ini

Remdesivir adalah antivirus intravena, pertama kali dibangun untuk melawan virus lain dan digunakan ulang pada tahun 2020 untuk virus penyebab COVID-19. Ivermectin adalah antiparasit oral, salah satu obat yang paling banyak digunakan di dunia. Keduanya adalah kandidat yang masuk akal di awal pandemi, dan keduanya diuji melawan plasebo atau perawatan standar dalam uji coba acak berskala besar.

Apa Yang Ditemukan Oleh Uji Coba

Remdesivir: pemulihan lebih cepat, tanpa manfaat kelangsungan hidup yang jelas

Dalam uji coba ACTT-1, Beigel dan rekan-rekannya mengacak 1,062 pasien rawat inap. Remdesivir mempersingkat median waktu pemulihan dari 15 hari menjadi 10 hari, sebuah rasio laju pemulihan sebesar 1.29. Kematian berjalan 6.7% dengan obat ini berbanding 11.9% dengan plasebo pada hari ke-15, tetapi selisih itu tidak mencapai signifikansi statistik (hazard ratio 0.73, 95% CI 0.52 hingga 1.03).

Uji yang lebih besar dan lebih menentukan datang dari uji coba WHO SOLIDARITY, yang dijalankan di 405 rumah sakit di 30 negara. Kematian terjadi pada 301 dari 2,743 pasien remdesivir dan 303 dari 2,708 kontrol, sebuah rasio laju sebesar 0.95 (95% CI 0.81 hingga 1.11). Uji coba ini menyimpulkan bahwa obat tersebut memiliki sedikit atau tanpa efek pada kelangsungan hidup, kebutuhan ventilasi, atau lama rawat inap. Pemulihan yang lebih cepat adalah hasil yang terpisah. Pada kematian, uji coba terbesar tidak menemukan manfaat yang jelas.

Panel pedoman hidup (living-guideline) milik WHO sendiri kemudian menimbang data yang digabungkan. Pada 20 November 2020, setelah meninjau empat uji coba internasional yang mencakup lebih dari 7,000 pasien, panel ini mengeluarkan rekomendasi bersyarat menentang remdesivir untuk pasien rawat inap. Sebuah obat dapat memenangkan persetujuan karena mempersingkat sebuah penyakit sebelum siapa pun menunjukkan bahwa obat itu menyelamatkan nyawa; remdesivir melakukannya.

Ivermectin: tanpa manfaat melawan COVID-19

Ivermectin diuji dalam uji coba rawat jalan yang besar dan cermat. TOGETHER menugaskan 1,358 pasien rawat jalan berisiko lebih tinggi ke ivermectin atau plasebo, dan tidak menemukan penurunan rawat inap atau perpanjangan masa tinggal di unit gawat darurat (risiko relatif 0.90). ACTIV-6 memberikan 1,591 pasien rawat jalan obat itu atau plasebo, tanpa pemulihan yang lebih cepat (hazard ratio 1.07). Median pemulihan berjalan 12 hari berbanding 13 hari dengan plasebo, dan rawat inap atau kematian sama-sama 1.2% di setiap kelompok. Sebuah tinjauan Cochrane yang menggabungkan bukti acak mencapai hasil yang sama. Pada dosis yang diuji, ivermectin tidak membantu melawan COVID-19.

The Research & Studies

Everything here is based on the research we have collected and checked, sorted into groups and ordered with the strongest evidence first. Click any claim to open the studies behind it.

Respiratory Infection

Remdesivir mempercepat pemulihan dari 15 hari menjadi 10 hari, tetapi tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup (rasio laju 0.95)Established

In plain terms

Remdesivir membantu pasien yang dirawat inap pulih beberapa hari lebih cepat, tetapi tidak secara jelas mengurangi angka kematian. Uji coba terbesar, studi WHO SOLIDARITY, tidak menemukan manfaat kelangsungan hidup sama sekali.

In detail

Beigel dan rekan (ACTT-1) melakukan randomisasi terhadap 1,062 pasien rawat inap dan menemukan bahwa remdesivir memperpendek median waktu pemulihan dari 15 hari menjadi 10 hari (rate ratio untuk pemulihan 1.29, 95% CI 1.12 hingga 1.49); mortalitas Kaplan-Meier adalah 6.7% dengan remdesivir dibandingkan 11.9% dengan plasebo (hazard ratio 0.73, 95% CI 0.52 hingga 1.03), suatu perbedaan yang tidak mencapai signifikansi statistik. Pan dan rekan, dalam uji coba WHO SOLIDARITY di 405 rumah sakit di 30 negara, menemukan kematian pada 301 dari 2,743 pasien remdesivir dibandingkan 303 dari 2,708 kontrol (rate ratio 0.95, 95% CI 0.81 hingga 1.11), dan menyimpulkan bahwa remdesivir memiliki sedikit atau tidak ada efek pada pasien rawat inap sebagaimana dinilai berdasarkan mortalitas, ventilasi, dan lama rawat inap. Pemulihan yang lebih cepat merupakan hasil yang terpisah; pada kelangsungan hidup, luaran yang paling penting, uji coba terkuat tidak menemukan manfaat yang jelas.

Who this may not transfer to:Measured in hospitalized adults with COVID-19; these are findings about inpatient treatment, not prevention or mild illness at home.

The studies · 2

Beigel et al., remdesivir for the treatment of Covid-19: final report (ACTT-1) · N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826

Pan et al., repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results · N Engl J Med 2021;384(6):497-511

WHO merekomendasikan untuk tidak menggunakan remdesivir setelah menggabungkan empat uji coba dengan lebih dari 7,000 pasienEstablished

In plain terms

Panel pedoman World Health Organization meninjau data uji coba yang digabungkan dan, pada November 2020, merekomendasikan untuk tidak menggunakan remdesivir pada pasien rawat inap.

In detail

Agarwal dan rekan-rekannya, dalam pedoman WHO yang bersifat living (terus diperbarui) BMJ Rapid Recommendations mengenai obat-obatan untuk covid-19 (BMJ 2020;370:m3379), melaporkan bahwa WHO Guideline Development Group memberikan rekomendasi bersyarat menentang penggunaan remdesivir pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, terlepas dari tingkat keparahannya. Panel tersebut menggabungkan bukti dari empat uji acak internasional dengan lebih dari 7,000 pasien dan tidak menemukan efek penting terhadap mortalitas, kebutuhan ventilasi mekanis, waktu hingga perbaikan klinis, atau luaran penting lain bagi pasien. Rekomendasi bersyarat mencerminkan bukti dengan tingkat kepastian rendah: panel tidak menyimpulkan bahwa obat tersebut berbahaya, hanya bahwa uji-uji yang digabungkan tidak menunjukkan perbaikan pada luaran yang penting bagi pasien. Rekomendasi ini dipublikasikan pada 20 November 2020; FDA telah memberikan persetujuan penuh untuk remdesivir pada 22 Oktober 2020.

Who this may not transfer to:A guideline judgment about treating hospitalized COVID-19 patients; it does not address prevention, outpatient use, or later variants and treatments.

The study · 1

Agarwal et al., a living WHO guideline on drugs for covid-19 · BMJ 2020;370:m3379

Ivermectin tidak memberikan manfaat terhadap COVID-19 dalam uji acak yang melibatkan 1,358 dan 1,591 pasien rawat jalanEstablished

In plain terms

Uji coba besar dan cermat mengenai ivermektin untuk COVID-19 menunjukkan hasil nihil: obat ini tidak mengurangi rawat inap, mempercepat pemulihan, atau menurunkan angka kematian. Ivermektin merupakan obat penting untuk parasit, tetapi tidak membantu melawan COVID-19 pada dosis yang diteliti.

In detail

Reis dan rekan, dalam uji coba platform acak TOGETHER, mengalokasikan 1,358 pasien rawat jalan berisiko lebih tinggi dengan COVID-19 tahap awal ke kelompok ivermektin (400 mikrogram per kilogram selama 3 hari) atau plasebo, dan tidak menemukan penurunan signifikan pada luaran primer berupa rawat inap atau observasi berkepanjangan di unit gawat darurat (risiko relatif 0.90, interval kredibel Bayesian 95% 0.70 hingga 1.16). Naggie dan rekan, dalam uji coba platform ACTIV-6, memberikan 1,591 pasien rawat jalan di Amerika Serikat dosis ivermektin yang sama atau plasebo dan tidak menemukan perbaikan pada waktu menuju pemulihan berkelanjutan (rasio hazard 1.07, interval kredibel 95% 0.96 hingga 1.17; median pemulihan 12 versus 13 hari), dengan tingkat rawat inap atau kematian yang setara pada kedua kelompok (1.2% masing-masing). Popp dan rekan, dalam sebuah tinjauan sistematis Cochrane, menggabungkan bukti acak yang ada dan menyimpulkan bahwa ivermektin memiliki efek yang kecil atau tidak ada sama sekali terhadap mortalitas, perburukan klinis, atau rawat inap pada COVID-19. Ivermektin merupakan obat antiparasit yang diakui melalui Penghargaan Nobel, dengan efikasi yang kuat dan mapan terhadap penyakit-penyakit parasit yang menjadi indikasi resminya; untuk COVID-19, bukti acak telah menuntaskan pertanyaan tersebut ke arah hasil nihil (null).

Who this may not transfer to:Measured in mostly outpatient adults with early COVID-19; it says nothing about ivermectin's established use for parasitic disease.

The studies · 3

Reis et al., effect of early treatment with ivermectin among patients with Covid-19 (TOGETHER) · N Engl J Med 2022;386(18):1721-1731

Naggie et al., effect of ivermectin vs placebo on time to sustained recovery in outpatients with COVID-19 (ACTIV-6) · JAMA 2022;328(16):1595-1603

Popp et al., ivermectin for preventing and treating COVID-19 · Cochrane Database Syst Rev 2022;6:CD015017

Baris-baris itu membawa peringkat yang berbeda karena desainnya. Baris kelangsungan hidup remdesivir dan baris ivermectin bersandar pada uji coba acak besar, lebih dari 1,000 pasien masing-masing, dan diberi peringkat kuat. Baris pedoman WHO diberi peringkat kuat sebagai pernyataan tentang apa yang didukung oleh bukti gabungan. Sinyal hati dan ginjal diberi peringkat baru muncul (emerging), karena basis data pelaporan spontan adalah bukti yang lebih lemah dibandingkan uji coba terkontrol.

Bagaimana Obat-Obat Ini Dimaksudkan Untuk Bekerja

Sebagai analog nukleotida, remdesivir menghalangi enzim yang digunakan virus untuk menyalin genomnya, memperlambat replikasi. Itulah mengapa obat ini diharapkan membantu pasien rawat inap dalam uji coba tahun 2020.

Ivermectin mengikat kanal ion yang dimiliki parasit dan sebagian besar tidak dimiliki mamalia, alasan mengapa obat ini membasmi cacing dan tungau dengan aman. Kasus COVID-19 untuk obat ini berasal dari studi kultur sel tahun 2020, di mana konsentrasi tinggi menekan virus. Konsentrasi tersebut jauh di atas apa yang dicapai dosis oral standar dalam tubuh, salah satu alasan mengapa uji klinis diperlukan untuk menyelesaikan pertanyaan ini.

Keamanan Setelah Jutaan Orang Diobati

Sebuah uji coba terkontrol mengikuti kelompok terpilih secara ketat, sehingga beberapa bahaya yang lebih langka baru muncul setelah sebuah obat menjangkau jumlah pasien biasa dalam skala sangat besar. Pelaporan keamanan global menandai kejadian hati dan ginjal lebih sering untuk remdesivir dibandingkan obat sebanding, tercatat dalam basis data keamanan WHO pada tahun 2021. Pasien COVID-19 rawat inap sering mengalami cedera hati dan ginjal dari penyakit itu sendiri, sehingga sebuah laporan bisa menandakan penyakit maupun obat tersebut. Sinyal disproporsionalitas dari laporan spontan menandai sebuah obat untuk diselidiki, tetapi tidak membuktikan bahwa obat itu menyebabkan kasus tertentu mana pun. Sinyal-sinyal itu membawa bobot lebih besar karena remdesivir tidak pernah membuktikan bahwa ia menyelamatkan nyawa.

Sinyal pelaporan adalah alasan untuk mengamati sebuah obat lebih cermat, bukan pernah bukti bahwa obat itu mencederai pasien tertentu.

Telusuri Lebih Dalam

Bukti COVID-19 di sini terhubung dengan tiga halaman terkait:

• Ivermectin, antiparasit itu secara lengkap, apa yang diobatinya dan dosis yang digunakan.
• Long COVID, kondisi pasca-viral yang diakui dan apa yang membantu orang-orang yang hidup dengannya.
• Expectancy and belief, mengapa sebuah pengobatan bisa terasa efektif bahkan ketika sebuah uji coba tidak menemukan manfaat.

Pertanyaan Umum

Mengapa WHO merekomendasikan menentang sebuah obat yang telah disetujui FDA?

Pada tahun 2020, FDA dan WHO mencapai kesimpulan yang berlawanan atas obat yang sama. FDA bertanya apakah remdesivir mengalahkan plasebo pada titik akhir yang terukur, dan data pemulihan melewati ambang itu. Panel WHO bertanya apakah uji coba gabungan membantu pasien bertahan hidup, dan menilai bahwa uji coba itu tidak membantu. Putusannya adalah rekomendasi bersyarat berdasarkan bukti bersertifikat rendah. Panel itu tidak menemukan bahwa obat tersebut membahayakan pasien.

Apa itu sinyal hati dan ginjal?

Dalam istilah medis ini adalah kejadian merugikan hepatobilier (hati) dan renal (ginjal), yang ditandai selama pandemi COVID-19. Sinyal itu berasal dari basis data pelaporan spontan, tempat klinisi mencatat dugaan reaksi obat setelah mereka melihatnya. Sinyal disproporsionalitas berarti satu obat menarik laporan semacam itu pada laju lebih tinggi dibandingkan obat lain. Begitulah cara laporan hati dan ginjal pertama kali ditandai.

Apakah ivermectin bekerja untuk COVID-19?

Untuk COVID-19, tidak. Uji coba rawat jalan besar tahun 2022 tidak menemukan manfaat pada dosis tersebut. Ivermectin tetap merupakan obat yang benar-benar efektif dan diakui Nobel melawan parasit seperti kebutaan sungai dan kudis. Uji coba tahun 2022 menyingkirkan ivermectin untuk COVID-19; uji coba itu tidak mengatakan apa pun tentang penggunaannya melawan parasit, di mana obat itu masih bekerja.

Cautions

Everything to be aware of is here, in one place. This practice suits most healthy people; a few situations call for real care.

Kejadian merugikan pada hati (hepatobilier) yang dilaporkan secara tidak proporsional untuk remdesivir setelah digunakan dalam skala besar

Kim dan koleganya menganalisis laporan kasus keamanan individual dalam VigiBase, basis data farmakovigilans internasional milik WHO, dan menemukan sinyal disproporsionalitas untuk reaksi obat merugikan hepatobilier yang terkait dengan remdesivir dibandingkan dengan seluruh basis data dan dengan pembanding yang relevan. Analisis disproporsionalitas membandingkan seberapa sering suatu kejadian dilaporkan untuk suatu obat dibandingkan dengan semua obat lain; rasio odds pelaporan yang meningkat menandai potensi sinyal untuk ditindaklanjuti, bukan menetapkan bahwa obat tersebut menyebabkan kejadian tersebut. Sinyal ini penting karena muncul pada obat yang manfaat kelangsungan hidupnya belum terbukti, sehingga keseimbangan risiko-manfaatnya sangat bergantung pada jenis informasi keamanan dunia nyata seperti ini.Kim et al., hepatobiliary adverse drug reactions associated with remdesivir: the WHO international pharmacovigilance study

Gagal ginjal dilaporkan ~20 kali lipat di atas perkiraan untuk remdesivir dalam skala besar (rasio odds pelaporan 20.3)

Gérard dan rekan-rekannya menggunakan analisis disproporsionalitas terhadap basis data keamanan WHO (VigiBase) dan menemukan sinyal yang signifikan secara statistik berupa gagal ginjal akut untuk remdesivir: 138 kasus yang diamati berbanding 9 kasus yang diperkirakan, dengan reporting odds ratio sebesar 20.3 (95% CI 15.7 hingga 26.3, P < 0.0001) dibandingkan dengan obat pembanding yang digunakan dalam situasi COVID-19 yang serupa (hydroxychloroquine, tocilizumab, lopinavir/ritonavir). Analisis disproporsionalitas membandingkan seberapa sering suatu kejadian dilaporkan untuk suatu obat dibandingkan dengan obat lain; reporting odds ratio yang meningkat mengidentifikasi sinyal untuk diteliti lebih lanjut, bukan hubungan kausal yang telah terbukti. Karena pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit sering mengalami cedera ginjal akut akibat penyakitnya sendiri, para penulis menyatakan bahwa sinyal ini memerlukan penilaian menyeluruh, bukan kesimpulan kausal yang pasti.Gérard et al., remdesivir and acute renal failure: a potential safety signal from disproportionality analysis of the WHO safety database

No dosing or treatment advice here

These are prescription decisions made with a clinician for a specific patient.

Read the safety signals in context

The liver and kidney reports come from patients often severely ill with COVID-19 itself. The disease damages both organs, so these reports are graded emerging.

Take any treatment decision with a professional who knows your situation.